Niraparibe Mais Carboplatina em Pacientes com Tumores Sólidos Avançados Deficientes em Recombinação Homóloga

Critério de inclusão:

• Pacientes pré-identificados como tendo uma mutação deletéria da linhagem germinativa ou expressão tumoral de uma mutação deletéria), conforme determinado apenas pelo sequenciamento de DNA de próxima geração, em pelo menos um gene envolvido no reparo de danos ao DNA por meio de recombinação homóloga, incluindo, mas não limitado a: ARID1A, ATM, ATRX, MRE11A, NBN, PTEN, RAD50/51/51B, BARD1, BLM, BRCA1, BRCA2, BRIP1, FANCA/C/D2/E/F/G/L, PALB2, WRN, CHEK2, CHEK1, BAP1, FAM175A, SLX4, MLL2 ou XRCC.
• Os pacientes com mutações somáticas serão pré-identificados como tendo uma mutação de recombinação homóloga baseada em NGS feito em um laboratório de testes certificado pela CLIA, testado por CAP e validado por bioinformática ANTES da inscrição neste protocolo atual. O teste pode ter sido feito a qualquer momento antes da inscrição. NO ENTANTO, se algum paciente tiver feito o teste NGS mais de 3 meses antes da inscrição, ou se houver intervenção terapêutica, um teste NGS repetido deve ser feito e a mutação somática deletéria deve ser reidentificada para inclusão.
• A determinação de uma mutação deletéria deve ser apoiada na documentação incluída no teste e deve incluir literatura clínica ou pré-clínica para apoiar a constatação de que uma mutação específica resulta em função prejudicada do gene e, portanto, reparo prejudicado do DNA por meio de recombinação. Variantes de significado desconhecido não serão elegíveis.
• Pacientes com mutações deletérias da linhagem germinativa podem ter sido identificados a qualquer momento antes da inclusão no protocolo e NÃO precisam repetir esse teste genético, independentemente do período de tempo e da terapia interveniente.
• Malignidade avançada de tumor sólido passível de biópsia. O paciente deve consentir com 4 biópsias obrigatórias durante o estudo
• Expectativa de vida de mais de 3 meses
• Idade ≥ 18 anos
• Doença mensurável pelos critérios RECIST v1.1 (tumor ≥ 1 cm no diâmetro mais longo na imagem axial na tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI) e/ou linfonodo(s) ≥ 1,5 cm no eixo curto na TC ou RM ) na imagem de linha de base
• Status de desempenho ECOG (PS) de 0 a 1 (Tabela 10, Apêndice A)
• Pacientes que receberam e falharam, ou foram intolerantes a terapias padrão de primeira linha conhecidas por conferir benefícios clínicos. Os pacientes que recusam a terapia padrão também são elegíveis, desde que sua recusa seja documentada.

• Pacientes com eletrocardiograma (ECG) padrão de 12 derivações com os seguintes parâmetros na triagem (definidos como a média dos ECGs triplicados):

  1. Intervalo QTc na triagem < 481 mseg
  2. Frequência cardíaca em repouso 50-90bpm
• Função hepática, medula óssea e renal adequadas no momento da inscrição:
• Medula Óssea: Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1.500/mm3; Plaquetas ≥ 100.000/mm3; Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL. Os pacientes devem ser capazes de atender aos critérios sem transfusão ou recebimento de fatores estimulantes de colônia dentro de 2 semanas antes de obter a amostra
• Função renal: Creatinina sérica ≤ 2,0 mg/dL OU depuração de creatinina ≥ 50 mL/min/1,73 m2
• Função hepática: aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × o limite superior normal da faixa normal da instituição. Bilirrubina total ≤ 1,5 × o limite superior normal da faixa normal da instituição. Para indivíduos com metástases hepáticas, AST e ALT < 5 × o limite normal superior da faixa normal da instituição e bilirrubina total > 1,5 - 3,0 x o limite normal superior da faixa normal da instituição são aceitáveis, desde que não haja náuseas persistentes, vômitos, dor ou sensibilidade no quadrante superior direito, febre, erupção cutânea ou eosinofilia
• O Tempo de Protrombina (PT) e o Tempo de Tromboplastina Parcial (PTT) devem ser ≤ 2 X o limite superior da faixa normal da instituição e a Razão Normalizada Internacional (INR) < 2.

Indivíduos sob anticoagulação (como coumadin) poderão se inscrever desde que o INR esteja na faixa terapêutica aceitável, conforme determinado pelo investigador

• Os pacientes podem ter recebido um número ilimitado de terapias anteriores
• Os pacientes devem ter se recuperado totalmente de todos os efeitos da cirurgia. Os pacientes devem ter pelo menos duas semanas após uma pequena cirurgia e quatro semanas após uma grande cirurgia antes de iniciar a terapia. Procedimentos menores que requerem sedação consciente, como endoscopias ou colocação de mediport, podem exigir apenas um período de espera de 24 horas, mas isso deve ser discutido com um investigador
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo nos 14 dias anteriores ao início do tratamento e/ou as mulheres pós-menopáusicas devem ser amenorreicas durante pelo menos 12 meses para serem consideradas sem potencial para engravidar
• O paciente é capaz de engolir comprimidos inteiros
• O sujeito é capaz de compreender e cumprir os parâmetros descritos no protocolo e capaz de assinar e datar o consentimento informado, aprovado pelo IRB, antes do início de qualquer triagem ou procedimentos específicos do estudo

Critério de exclusão:

• Progressão prévia da doença enquanto recebia quimioterapia de platina ou quimioterapia de platina nos últimos 6 meses
• Para pacientes que receberam quimioterapia adjuvante à base de platina, pelo menos 6 meses devem ter se passado entre a última dose da terapia à base de platina e o desenvolvimento da doença metastática. Para pacientes com câncer de mama, pelo menos 12 meses devem ter se passado entre a última dose da terapia à base de platina e o desenvolvimento da doença metastática
• Terapia prévia baseada em inibidores de PARP
• Metástases do SNC conhecidas ou suspeitas, a menos que tenha passado pelo menos um mês desde a última terapia local do SNC e não haja evidência de doença do SNC recorrente ou progressiva nas imagens de acompanhamento. Os participantes podem continuar tomando esteróides para doenças do SNC se estiverem tomando uma dose estável
• Infecção grave ativa ou infecção crônica conhecida com HIV ou vírus da hepatite B (testes não necessários antes da inscrição)
• Pacientes com vírus da hepatite C crônica podem ser inscritos se não houver evidência clínica/laboratorial de cirrose E os testes de função hepática do paciente estiverem dentro dos parâmetros estabelecidos na Seção 3.2.8.3, Critérios de inclusão, Função hepática
• Problemas de doença cardiovascular, incluindo angina instável, terapia para arritmia ventricular com risco de vida ou infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral ou insuficiência cardíaca congestiva nos últimos 6 meses. Além disso, os pacientes não devem ter prolongamento do intervalo QT maior ou igual a 481 milissegundos
• Doença visceral com risco de vida ou outra doença concomitante grave que, na opinião do investigador, causaria riscos de segurança inaceitáveis, contraindicaria a participação do paciente no estudo clínico ou comprometeria a conformidade com o protocolo (por exemplo, hepatite crônica ativa, infecções fúngicas, bacterianas ou virais não tratadas ou controladas, etc.)
• O paciente tem comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção dos medicamentos do estudo (por exemplo, doenças ulcerativas, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção ou ressecção do intestino delgado)
• Presença de uma doença psiquiátrica ou situação social que limitaria o cumprimento dos requisitos do estudo
• Mulheres que estão grávidas ou amamentando
• O sujeito não deve ter diagnóstico, detecção ou tratamento de outro tipo de câncer ≤ 2 anos antes da randomização (exceto carcinoma basocelular ou espinocelular da pele que foi tratado definitivamente). Perguntas sobre a inclusão de sujeitos individuais devem ser dirigidas aos Investigadores Principais, Dr. Isaacs e Dr. Pishvaian.
• Neuropatia periférica clinicamente significativa no momento da inscrição (definida no NCI CTCAE v4.0) como grau 2 ou maior toxicidade neurossensorial ou neuromotora)
• Os pacientes não devem ter recebido terapia experimental administrada ≤4 semanas, ou dentro de um intervalo de tempo inferior a pelo menos 5 meias-vidas do agente experimental, o que for mais longo, antes do primeiro dia programado de dosagem neste estudo
• Os pacientes não devem ter feito radioterapia abrangendo > 20% da medula óssea
• Os pacientes não devem ter hipersensibilidade conhecida aos componentes de niraparibe ou aos excipientes
• Os pacientes não devem ter tido nenhuma toxicidade conhecida, persistente > Grau 2 de terapia de câncer anterior
• O paciente não deve ter tido nenhuma toxicidade hematológica conhecida, persistente (>4 semanas), ≥Grau 3 ou fadiga de terapia de câncer anterior
• Os pacientes não devem ter evidências atuais de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial (incluindo mielossupressão ativa ou descontrolada [ou seja, anemia, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia]) que possa confundir os resultados do estudo ou interferir na participação do paciente para o total duração do tratamento do estudo ou que não seja do melhor interesse do paciente participar
• Os pacientes não devem ser considerados de baixo risco médico devido a um distúrbio médico grave e descontrolado, doença sistêmica não maligna ou infecção ativa e descontrolada. Os exemplos incluem, mas não estão limitados a, arritmia ventricular descontrolada, infarto do miocárdio recente (dentro de 90 dias), distúrbio convulsivo grave descontrolado, compressão instável da medula espinhal, síndrome da veia cava superior ou qualquer distúrbio psiquiátrico que proíba a obtenção de consentimento informado
• O paciente não deve ter nenhum histórico conhecido de síndrome mielodisplásica (SMD)