Niraparib Plus Carboplatin hos patienter med homolog rekombinationsmangel, avanceret solid tumor malignitet

Inklusionskriterier:

• Patienter, der er PRE-identificeret som havende enten en skadelig kimlinjemutation eller tumorekspression af en skadelig mutation) som bestemt kun ved næste generations DNA-sekventering, i mindst ét ​​gen involveret i DNA-skadereparation gennem homolog rekombination, herunder men ikke begrænset til: ARID1A, ATM, ATRX, MRE11A, NBN, PTEN, RAD50/51/51B, BARD1, BLM, BRCA1, BRCA2, BRIP1, FANCA/C/D2/E/F/G/L, PALB2, WRN, CHEK2, CHEK1, BAP1, FAM175A, SLX4, MLL2 eller XRCC.
• Patienter med somatiske mutationer vil blive PRE-identificeret som havende en homolog rekombinationsmutation baseret på NGS udført i et CLIA-certificeret, CAP-testet og bioinformatik-valideret testlaboratorium FØR tilmelding til denne nuværende protokol. Testen kan være foretaget på et hvilket som helst tidspunkt før tilmeldingen. MEN, hvis en patient har fået NGS-test mere end 3 måneder før indskrivning, eller hvis der har været intervenerende behandling, skal der udføres en gentagen NGS-test, og den skadelige somatiske mutation skal genidentificeres med henblik på inklusion.
• Bestemmelsen af ​​en skadelig mutation skal understøttes i den dokumentation, der er inkluderet i testen, og bør omfatte klinisk eller præklinisk litteratur for at understøtte konstateringen af, at en specifik mutation resulterer i nedsat funktion af genet og dermed nedsat DNA-reparation gennem homolog rekombination. Varianter af ukendt betydning vil ikke være kvalificerede.
• Patienter med skadelige kimlinie-mutationer kan være blevet identificeret på et hvilket som helst tidspunkt før optagelse i protokollen og behøver IKKE at få gentaget denne genetiske test uanset tidsramme og mellemliggende terapi.
• Avanceret, solid tumor malignitet, der er modtagelig for biopsi. Patienten skal give samtykke til 4 obligatoriske biopsier under undersøgelsen
• Forventet levetid på mere end 3 måneder
• Alder ≥ 18 år
• Målbar sygdom ved RECIST v1.1 kriterier (tumor ≥ 1 cm i længste diameter på aksialt billede på computertomografi (CT) eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) og/eller lymfeknude(r) ≥ 1,5 cm i kort akse på CT eller MRI ) på baseline billeddannelse
• ECOG-ydeevnestatus (PS) på 0 til 1 (tabel 10, appendiks A)
• Patienter, der har modtaget og svigtet eller har været intolerante over for standard førstelinjebehandlinger, der vides at give kliniske fordele. Patienter, der nægter standardbehandling, vil også være berettigede, så længe deres afslag er dokumenteret.

• Patienter med et standard 12-aflednings elektrokardiogram (EKG) med følgende parametre ved screening (defineret som gennemsnittet af de tredobbelte EKG'er):

  1. QTc-interval ved screening < 481 msek
  2. Hvilepuls 50-90bpm
• Tilstrækkelig lever-, knoglemarvs- og nyrefunktion på tidspunktet for indskrivning:
• Knoglemarv: Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1.500/mm3; Blodplader ≥ 100.000/mm3; Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL. Patienter skal være i stand til at opfylde kriterierne uden transfusion eller modtagelse af kolonistimulerende faktorer inden for 2 uger før prøveudtagning
• Nyrefunktion: Serumkreatinin ≤ 2,0 mg/dL ELLER kreatininclearance ≥ 50 mL/min/1,73 m2
• Leverfunktion: aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × den øvre normalgrænse for institutionens normalområde. Total bilirubin ≤ 1,5 × den øvre normalgrænse for institutionens normalområde. For forsøgspersoner med levermetastaser er ASAT og ALAT < 5 × den øvre normalgrænse for institutionens normalområde og total bilirubin >1,5 - 3,0 x den øvre normalgrænse for institutionens normalområde acceptable, så længe der ikke er vedvarende kvalme, opkastning, smerter eller ømhed i højre øvre kvadrant, feber, udslæt eller eosinofili
• Prothrombin Time (PT) og Partial Thromboplastin Time (PTT) skal være ≤ 2 X den øvre grænse for institutionens normalområde og International Normalized Ratio (INR) < 2.

Forsøgspersoner på antikoagulering (såsom coumadin) vil få tilladelse til at tilmelde sig, så længe INR er inden for det acceptable terapeutiske område som bestemt af investigator

• Patienter kan have modtaget et ubegrænset antal tidligere behandlinger
• Patienterne skal være fuldt restituerede efter alle virkninger af operationen. Patienterne skal have gennemgået mindst to uger efter mindre operation og fire uger efter større operation, før behandlingen påbegyndes. Mindre procedurer, der kræver bevidst sedation, såsom endoskopier eller mediport-placering, kræver muligvis kun en 24-timers venteperiode, men dette skal diskuteres med en investigator
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 14 dage før påbegyndelse af behandling og/eller postmenopausale kvinder skal være amenoréiske i mindst 12 måneder for at blive betragtet som ikke-fertile.
• Patienten er i stand til at sluge piller hele
• Forsøgspersonen er i stand til at forstå og overholde parametre som skitseret i protokollen og i stand til at underskrive og datere det informerede samtykke, godkendt af IRB, før påbegyndelsen af ​​enhver screening eller undersøgelsesspecifikke procedurer

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere sygdomsprogression, mens du fik platin-kemoterapi eller platin-kemoterapi inden for de sidste 6 måneder
• For patienter, som fik platinbaseret adjuverende kemoterapi, skal der være gået mindst 6 måneder mellem den sidste dosis platinbaseret behandling og udviklingen af ​​metastatisk sygdom. For brystkræftpatienter skal der være gået mindst 12 måneder mellem den sidste dosis platinbaseret behandling og udviklingen af ​​metastatisk sygdom
• Tidligere PARP-hæmmer-baseret behandling
• Kendte eller mistænkte CNS-metastaser, medmindre der er gået mindst en måned siden sidste lokale CNS-behandling, og der ikke er evidens for tilbagevendende eller progressiv CNS-sygdom ved opfølgende billeddannelse. Deltagerne kan forblive på steroider for CNS-sygdom, hvis de tager en stabil dosis
• Aktiv, alvorlig infektion eller kendt kronisk infektion med HIV eller hepatitis B-virus (test ikke påkrævet før tilmelding)
• Patienter med kronisk hepatitis C-virus kan tilmeldes, hvis der ikke er klinisk/laboratoriebevis for skrumpelever OG patientens leverfunktionstest falder inden for parametrene angivet i afsnit 3.2.8.3, Inklusionskriterier, leverfunktion
• Kardiovaskulære sygdomsproblemer, herunder ustabil angina, terapi for livstruende ventrikulær arytmi eller myokardieinfarkt, slagtilfælde eller kongestiv hjertesvigt inden for de sidste 6 måneder. Derudover må patienter ikke have QT-forlængelse på mere end eller lig med 481 millisekunder
• Livstruende visceral sygdom eller anden alvorlig samtidig sygdom, der efter investigators vurdering ville forårsage uacceptable sikkerhedsrisici, kontraindicere patientens deltagelse i det kliniske studie eller kompromittere overholdelse af protokollen (f. kronisk aktiv hepatitis, aktiv ubehandlet eller ukontrolleret svampe-, bakterie- eller virusinfektion osv.)
• Patienten har svækkelse af gastrointestinal (GI) funktion eller gastrointestinal sygdom, der kan ændre absorptionen af ​​undersøgelseslægemidlerne betydeligt (f.eks. ulcerøse sygdomme, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom eller tyndtarmsresektion)
• Tilstedeværelse af en psykiatrisk sygdom eller social situation, der ville begrænse overholdelse af studiekrav
• Kvinder, der er gravide eller ammer
• Forsøgspersonen må ikke have haft diagnosticering, påvisning eller behandling af en anden type kræft ≤ 2 år før randomisering (undtagen basal- eller pladecellekarcinom i huden, der er blevet endeligt behandlet). Spørgsmål vedrørende inklusion af individuelle forsøgspersoner bør rettes til de primære efterforskere, Dr. Isaacs og Dr. Pishvaian.
• Klinisk signifikant perifer neuropati på tilmeldingstidspunktet (defineret i NCI CTCAE v4.0) som grad 2 eller højere neurosensorisk eller neuromotorisk toksicitet)
• Patienter må ikke have haft forsøgsbehandling administreret ≤4 uger eller inden for et tidsinterval mindre end mindst 5 halveringstider af forsøgsmidlet, alt efter hvad der er længst, før den første planlagte doseringsdag i denne undersøgelse
• Patienterne må ikke have fået strålebehandling omfattende >20 % af knoglemarven
• Patienter må ikke have en kendt overfølsomhed over for komponenterne i niraparib eller hjælpestofferne
• Patienterne må ikke have haft nogen kendt, vedvarende > grad 2 toksicitet fra tidligere cancerbehandling
• Patienten må ikke have haft nogen kendt, vedvarende (>4 uger), ≥Grad 3 hæmatologisk toksicitet eller træthed fra tidligere cancerbehandling
• Patienter må ikke have aktuelt bevis for nogen tilstand, behandling eller laboratorieabnormitet (herunder aktiv eller ukontrolleret myelosuppression [dvs. anæmi, leukopeni, neutropeni, trombocytopeni]), som kan forvirre undersøgelsens resultater eller forstyrre patientens deltagelse fuldt ud varigheden af ​​undersøgelsesbehandlingen eller som gør, at det ikke er i patientens bedste interesse at deltage
• Patienter må ikke betragtes som en dårlig medicinsk risiko på grund af en alvorlig, ukontrolleret medicinsk lidelse, ikke-malign systemisk sygdom eller aktiv, ukontrolleret infektion. Eksempler omfatter, men er ikke begrænset til, ukontrolleret ventrikulær arytmi, nylig (inden for 90 dage) myokardieinfarkt, ukontrolleret alvorlig anfaldsforstyrrelse, ustabil rygmarvskompression, superior vena cava syndrom eller enhver psykiatrisk lidelse, der forbyder indhentning af informeret samtykke
• Patienten må ikke have nogen kendt historie med myelodysplastisk syndrom (MDS)