Niraparib Plus Carboplatin potilailla, joilla on homologisen rekombinaation puutteesta kehittyneet kiinteiden kasvainten pahanlaatuiset kasvaimet

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilaat, joilla on ennalta identifioitu joko ituradan vahingollinen mutaatio tai vahingollisen mutaation kasvaimen ilmentyminen) määritettynä vain seuraavan sukupolven DNA-sekvensoinnilla vähintään yhdessä geenissä, joka osallistuu DNA-vaurion korjaamiseen homologisen rekombinaation kautta, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen: ARID1A, Pankkiautomaatti, ATRX, MRE11A, NBN, PTEN, RAD50/51/51B, BARD1, BLM, BRCA1, BRCA2, BRIP1, FANCA/C/D2/E/F/G/L, PALB2, WRN, CHEK2, CHEK1, BAP1, FAM175A, SLX4, MLL2 tai XRCC.
• Potilailla, joilla on somaattisia mutaatioita, tunnistetaan ENNEN tähän nykyiseen protokollaan ilmoittautumista CLIA-sertifioidussa, CAP-testatussa ja bioinformatiikan validoidussa testauslaboratoriossa NGS:ään perustuva homologinen rekombinaatiomutaatio. Testaus on voitu tehdä milloin tahansa ennen ilmoittautumista. Kuitenkin, jos jollekin potilaalle on tehty NGS-testi yli 3 kuukautta ennen ilmoittautumista tai jos siihen on ollut välissä olevaa hoitoa, on suoritettava uusi NGS-testi ja haitallinen somaattinen mutaatio on tunnistettava uudelleen sisällyttämistä varten.
• Haitallisen mutaation määrittämistä on tuettava testaukseen sisältyvässä dokumentaatiossa, ja sen tulee sisältää kliinistä tai prekliinistä kirjallisuutta, joka tukee havaintoa, että tietty mutaatio johtaa geenin toiminnan heikkenemiseen ja siten DNA-korjauksen heikkenemiseen homologisen rekombinaatio. Muunnelmat, joilla on tuntematon merkitys, eivät ole kelvollisia.
• Potilaat, joilla on ituradan haitallisia mutaatioita, on voitu tunnistaa milloin tahansa ennen protokollaan sisällyttämistä, eikä heidän tarvitse toistaa tätä geneettistä testausta ajasta ja väliin tulevasta hoidosta riippumatta.
• Pitkälle edennyt kiinteä kasvain pahanlaatuinen syöpä, josta voidaan tehdä biopsia. Potilaan on suostuttava 4 pakolliseen biopsiaan tutkimuksen aikana
• Odotettavissa oleva elinikä yli 3 kuukautta
• Ikä ≥ 18 vuotta
• Mitattavissa oleva sairaus RECIST v1.1 -kriteereillä (kasvain ≥ 1 cm halkaisijaltaan pisin aksiaalikuvassa tietokonetomografiassa (CT) tai magneettikuvauksessa (MRI) ja/tai imusolmuke(t) ≥ 1,5 cm lyhyellä akselilla TT:ssä tai MRI:ssä ) peruskuvauksessa
• ECOG-suorituskykytila ​​(PS) 0–1 (taulukko 10, liite A)
• Potilaat, jotka ovat saaneet tavanomaisia ​​ensilinjan hoitoja, joiden tiedetään tuottavan kliinistä hyötyä, ja jotka ovat epäonnistuneet tai eivät ole sietäneet niitä. Potilaat, jotka kieltäytyvät tavallisesta hoidosta, ovat myös tukikelpoisia, kunhan heidän kieltäytymisensä dokumentoidaan.

• Potilaat, joilla on tavallinen 12-kytkentäinen elektrokardiogrammi (EKG) seuraavilla parametreilla seulonnassa (määritelty kolmen EKG:n keskiarvona):

  1. QTc-aika seulonnassa < 481 ms
  2. Leposyke 50-90 bpm
• Riittävä maksan, luuytimen ja munuaisten toiminta ilmoittautumishetkellä:
• Luuydin: Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1500/mm3; Verihiutaleet ≥ 100 000/mm3; Hemoglobiini ≥ 9,0 g/dl. Potilaiden on kyettävä täyttämään kriteerit ilman verensiirtoa tai pesäkkeitä stimuloivia tekijöitä 2 viikon sisällä ennen näytteen ottamista
• Munuaisten toiminta: Seerumin kreatiniini ≤ 2,0 mg/dl TAI kreatiniinipuhdistuma ≥ 50 ml/min/1,73 m2
• Maksan toiminta: aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 2,5 × laitoksen normaalin alueen yläraja. Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × laitoksen normaalin alueen yläraja. Koehenkilöillä, joilla on metastaaseja maksassa, ASAT- ja ALAT-arvot < 5 x laitoksen normaalin alueen yläraja ja kokonaisbilirubiini > 1,5-3,0 x laitoksen normaalin yläraja ovat hyväksyttäviä niin kauan kuin jatkuvaa pahoinvointia, oksentelua, oikean yläkvadrantin kipu tai arkuus, kuume, ihottuma tai eosinofilia
• Protrombiiniajan (PT) ja osittaisen tromboplastiiniajan (PTT) on oltava ≤ 2 kertaa laitoksen normaalin vaihteluvälin yläraja ja kansainvälisen normalisoidun suhteen (INR) < 2.

Koehenkilöt, jotka saavat antikoagulaatiohoitoa (kuten kumadiinia), voivat ilmoittautua mukaan niin kauan kuin INR on tutkijan määrittelemällä hyväksyttävällä terapeuttisella alueella

• Potilaat ovat saattaneet saada rajoittamattoman määrän aikaisempia hoitoja
• Potilaiden on oltava täysin toipuneet kaikista leikkauksen vaikutuksista. Potilailla on oltava vähintään kaksi viikkoa pienestä leikkauksesta ja neljä viikkoa suuresta leikkauksesta ennen hoidon aloittamista. Pienet toimenpiteet, jotka vaativat tietoista sedaatiota, kuten endoskopiat tai mediportin asettaminen, voivat vaatia vain 24 tunnin odotusajan, mutta tästä on keskusteltava tutkijan kanssa.
• Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 14 päivän kuluessa ennen hoidon aloittamista ja/tai postmenopausaalisilla naisilla on oltava kuukautisia vähintään 12 kuukautta, jotta he eivät voi tulla raskaaksi.
• Potilas pystyy nielemään pillerit kokonaisina
• Tutkittava kykenee ymmärtämään ja noudattamaan protokollassa määritellyt parametrit ja pystyy allekirjoittamaan ja päivättämään IRB:n hyväksymän tietoon perustuvan suostumuksen ennen minkään seulonta- tai tutkimuskohtaisen menettelyn aloittamista.

Poissulkemiskriteerit:

• Aiempi taudin eteneminen platinakemoterapian tai platinakemoterapian aikana viimeisen 6 kuukauden aikana
• Platinapohjaista adjuvanttia kemoterapiaa saaneiden potilaiden viimeisen platinapohjaisen hoidon annoksen ja metastaattisen taudin kehittymisen välillä on oltava vähintään 6 kuukautta. Rintasyöpäpotilailla vähintään 12 kuukautta on kulunut viimeisen platinapohjaisen hoidon annoksen ja metastaattisen taudin kehittymisen välillä.
• Aiempi PARP-inhibiittoripohjainen hoito
• Tunnetut tai epäillyt keskushermoston etäpesäkkeet, ellei viimeisestä paikallisesta keskushermostohoidosta ole kulunut vähintään kuukausi eikä seurantakuvauksessa ole näyttöä toistuvasta tai etenevästä keskushermostosairaudesta. Osallistujat voivat jatkaa steroideja keskushermoston sairauden vuoksi, jos he ottavat vakaan annoksen
• Aktiivinen vakava infektio tai tunnettu krooninen HIV- tai hepatiitti B -infektio (testiä ei vaadita ennen ilmoittautumista)
• Kroonista C-hepatiittivirusta sairastavat potilaat voidaan ottaa mukaan, jos kirroosista ei ole kliinisiä/laboratoriotutkimuksia JA potilaan maksan toimintakokeet ovat kohdassa 3.2.8.3, Sisällytämiskriteerit, Maksan toiminta asetettujen parametrien mukainen.
• Sydän- ja verisuonitautiongelmat, mukaan lukien epästabiili angina pectoris, hengenvaarallisen kammiorytmian hoito tai sydäninfarkti, aivohalvaus tai sydämen vajaatoiminta viimeisen 6 kuukauden aikana. Lisäksi potilaiden QT-ajan pidentyminen ei saa olla suurempi tai yhtä suuri kuin 481 millisekuntia
• Henkeä uhkaava sisäelinten sairaus tai muu vakava samanaikainen sairaus, joka tutkijan arvion mukaan aiheuttaisi turvallisuusriskejä, joita ei voida hyväksyä, estää potilaan osallistumisen kliiniseen tutkimukseen tai vaarantaa tutkimussuunnitelman noudattamisen (esim. krooninen aktiivinen hepatiitti, aktiiviset hoitamattomat tai hallitsemattomat sieni-, bakteeri- tai virusinfektiot jne.)
• Potilaalla on maha-suolikanavan (GI) toimintahäiriö tai GI-sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa tutkimuslääkkeiden imeytymistä (esim. haavaiset sairaudet, hallitsematon pahoinvointi, oksentelu, ripuli, imeytymishäiriö tai ohutsuolen resektio)
• Psykiatrinen sairaus tai sosiaalinen tilanne, joka rajoittaisi opiskeluvaatimusten noudattamista
• Naiset, jotka ovat raskaana tai imettävät
• Potilaalla ei saa olla diagnosoitua, havaittu tai hoidettu muun tyyppistä syöpää ≤2 vuotta ennen satunnaistamista (lukuun ottamatta lopullisesti hoidettua ihon tyvi- tai levyepiteelisyöpää). Yksittäisten koehenkilöiden sisällyttämistä koskevat kysymykset tulee osoittaa johtaville tutkijoille, tohtori Isaacsille ja tohtori Pishvaianille.
• Kliinisesti merkittävä perifeerinen neuropatia ilmoittautumishetkellä (määritelty NCI CTCAE v4.0:ssa) asteen 2 tai sitä korkeammaksi neurosensoriseksi tai neuromotoriseksi toksisuudeksi
• Potilaille ei saa olla annettu tutkimushoitoa ≤ 4 viikkoa tai aikavälillä, joka on alle vähintään 5 tutkittavan aineen puoliintumisaikaa, sen mukaan kumpi on pidempi, ennen ensimmäistä suunniteltua annostelupäivää tässä tutkimuksessa
• Potilaat eivät saa olla saaneet sädehoitoa, joka kattaa > 20 % luuytimestä
• Potilailla ei saa olla tunnettua yliherkkyyttä niraparibin aineosille tai apuaineille
• Potilailla ei saa olla aiemman syöpähoidon aiheuttamaa tunnettua, jatkuvaa > asteen 2 toksisuutta
• Potilaalla ei saa olla aiemmasta syöpähoidosta johtuvaa tunnettua, jatkuvaa (> 4 viikkoa), ≥ asteen 3 hematologista toksisuutta tai väsymystä
• Potilailla ei saa olla nykyistä näyttöä mistään tilasta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuudesta (mukaan lukien aktiivinen tai hallitsematon myelosuppressio [eli anemia, leukopenia, neutropenia, trombosytopenia]), jotka voisivat sekoittaa tutkimuksen tuloksia tai häiritä potilaan osallistumista täysimääräisesti tutkimushoidon keston tai sen vuoksi, että osallistuminen ei ole potilaan edun mukaista
• Potilaita ei saa pitää huonona lääketieteellisenä riskinä vakavan, hallitsemattoman sairauden, ei-pahanlaatuisen systeemisen sairauden tai aktiivisen, hallitsemattoman infektion vuoksi. Esimerkkejä ovat muun muassa hallitsematon kammiorytmia, äskettäinen (90 päivän sisällä) sydäninfarkti, hallitsematon vakava kohtaushäiriö, epävakaa selkäytimen kompressio, yläonttolaskimo-oireyhtymä tai mikä tahansa psykiatrinen häiriö, joka estää tietoisen suostumuksen hankkimisen
• Potilaalla ei saa olla tiedossa myelodysplastista oireyhtymää (MDS)