Niraparib Plus Carboplatin hos patienter med homolog rekombinationsbrist avancerade solida tumörmaligniteter

Inklusionskriterier:

• Patienter som i förväg identifierats som att de har antingen en skadlig mutation i könsceller eller tumöruttryck av en skadlig mutation) som bestämts endast genom nästa generations DNA-sekvensering, i minst en gen involverad i reparation av DNA-skador genom homolog rekombination inklusive men inte begränsat till: ARID1A, ATM, ATRX, MRE11A, NBN, PTEN, RAD50/51/51B, BARD1, BLM, BRCA1, BRCA2, BRIP1, FANCA/C/D2/E/F/G/L, PALB2, WRN, CHEK2, CHEK1, BAP1, FAM175A, SLX4, MLL2 eller XRCC.
• Patienter med somatiska mutationer kommer att PRE-identifieras som att de har en homolog rekombinationsmutation baserad på NGS utförd i ett CLIA-certifierat, CAP-testat och bioinformatikvaliderat testlabb INNAN inskrivningen i detta nuvarande protokoll. Testet kan ha gjorts när som helst före registreringen. MEN, om någon patient har genomgått NGS-test mer än 3 månader före inskrivningen, eller om det har förekommit mellanliggande terapi, måste ett upprepat NGS-test göras och den skadliga somatiska mutationen måste återidentifieras för inkludering.
• Bestämningen av en skadlig mutation måste stödjas i den dokumentation som ingår i testningen och bör inkludera klinisk eller preklinisk litteratur för att stödja upptäckten att en specifik mutation leder till nedsatt funktion av genen och därmed försämrad DNA-reparation genom homolog rekombination. Varianter av okänd betydelse kommer inte att vara berättigade.
• Patienter med skadliga mutationer i könscellerna kan ha identifierats när som helst innan de inkluderades i protokollet och behöver INTE få denna genetiska testning upprepad oavsett tidsram och mellanliggande behandling.
• Avancerad, solid tumörmalignitet som är mottaglig för biopsi. Patienten måste samtycka till 4 obligatoriska biopsier under studien
• Förväntad livslängd på mer än 3 månader
• Ålder ≥ 18 år
• Mätbar sjukdom enligt RECIST v1.1-kriterier (tumör ≥ 1 cm i längsta diameter på axiell bild på datortomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRI) och/eller lymfkörtlar ≥ 1,5 cm i kort axel på CT eller MRT ) på baslinjeavbildning
• ECOG-prestandastatus (PS) på 0 till 1 (tabell 10, bilaga A)
• Patienter som har fått och misslyckats med eller har varit intoleranta mot standardbehandlingar som är kända för att ge klinisk nytta. Patienter som vägrar standardterapi skulle också vara berättigade, så länge deras vägran är dokumenterad.

• Patienter med ett standard 12-avledningselektrokardiogram (EKG) med följande parametrar vid screening (definierad som medelvärdet av tredubbla EKG):

  1. QTc-intervall vid screening < 481 msek
  2. Vilopuls 50-90bpm
• Adekvat lever-, benmärgs- och njurfunktion vid tidpunkten för inskrivning:
• Benmärg: Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1 500/mm3; Blodplättar ≥ 100 000/mm3; Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL. Patienter måste kunna uppfylla kriterierna utan transfusion eller mottagande av kolonistimulerande faktorer inom 2 veckor innan prov erhålls
• Njurfunktion: Serumkreatinin ≤ 2,0 mg/dL ELLER kreatininclearance ≥ 50 mL/min/1,73 m2
• Leverfunktion: aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) ≤ 2,5 × den övre normalgränsen för institutionens normalområde. Totalt bilirubin ≤ 1,5 × den övre normalgränsen för institutionens normalområde. För försökspersoner med levermetastaser är ASAT och ALAT < 5 × den övre normalgränsen för institutionens normala intervall, och total bilirubin >1,5 - 3,0 x den övre normalgränsen för institutionens normalintervall acceptabla så länge det inte finns något ihållande illamående, kräkningar, smärta eller ömhet i den övre högra kvadranten, feber, utslag eller eosinofili
• Protrombintid (PT) och partiell tromboplastintid (PTT) måste vara ≤ 2 X den övre gränsen för institutionens normalintervall och International Normalized Ratio (INR) < 2.

Försökspersoner på antikoagulering (såsom coumadin) kommer att tillåtas att registrera sig så länge som INR är inom det acceptabla terapeutiska intervallet som bestämts av utredaren

• Patienter kan ha fått ett obegränsat antal tidigare terapier
• Patienterna måste ha återhämtat sig helt från alla effekter av operationen. Patienterna måste ha genomgått minst två veckor efter en mindre operation och fyra veckor efter en större operation innan behandlingen påbörjas. Mindre ingrepp som kräver medveten sedering såsom endoskopier eller mediportplacering kan bara kräva en 24-timmars väntetid, men detta måste diskuteras med en utredare
• Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 14 dagar före behandlingsstart och/eller postmenopausala kvinnor måste vara amenorroiska i minst 12 månader för att anses vara icke-fertila.
• Patienten kan svälja piller hela
• Försökspersonen är kapabel att förstå och följa parametrar som beskrivs i protokollet och kan underteckna och datera det informerade samtycket, godkänt av IRB, innan någon screening eller studiespecifika procedurer påbörjas

Exklusions kriterier:

• Tidigare sjukdomsprogression när du fått platinakemoterapi eller platinakemoterapi under de senaste 6 månaderna
• För patienter som fått platinabaserad adjuvant kemoterapi måste det ha gått minst 6 månader mellan den sista dosen av platinabaserad terapi och utvecklingen av metastaserande sjukdom. För bröstcancerpatienter måste det ha gått minst 12 månader mellan den sista dosen av platinabaserad behandling och utvecklingen av metastaserande sjukdom
• Tidigare PARP-hämmarebaserad terapi
• Kända eller misstänkta CNS-metastaser, såvida inte minst en månad har gått sedan den senaste lokala CNS-behandlingen och det inte finns några bevis för återkommande eller progressiv CNS-sjukdom vid uppföljningsundersökning. Deltagarna kan stanna kvar på steroider för CNS-sjukdom om de tar en stabil dos
• Aktiv allvarlig infektion eller känd kronisk infektion med HIV eller hepatit B-virus (testning krävs inte före inskrivning)
• Patienter med kroniskt hepatit C-virus kan inkluderas om det inte finns några kliniska/laboratoriebevis för cirros OCH patientens leverfunktionstester faller inom parametrarna som anges i avsnitt 3.2.8.3, Inklusionskriterier, leverfunktion
• Kardiovaskulära sjukdomsproblem inklusive instabil angina, terapi för livshotande ventrikulär arytmi, eller hjärtinfarkt, stroke eller kronisk hjärtsvikt under de senaste 6 månaderna. Dessutom får patienter inte ha QT-förlängning större än eller lika med 481 millisekunder
• Livshotande visceral sjukdom eller annan allvarlig samtidig sjukdom som, enligt utredarens bedömning, skulle orsaka oacceptabla säkerhetsrisker, kontraindikera patientens deltagande i den kliniska studien eller äventyra efterlevnaden av protokollet (t. kronisk aktiv hepatit, aktiv obehandlad eller okontrollerad svamp-, bakterie- eller virusinfektion, etc.)
• Patienten har nedsatt gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sjukdom som signifikant kan förändra absorptionen av studieläkemedlen (t.ex. ulcerösa sjukdomar, okontrollerat illamående, kräkningar, diarré, malabsorptionssyndrom eller tunntarmsresektion)
• Förekomst av en psykiatrisk sjukdom eller social situation som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav
• Kvinnor som är gravida eller ammar
• Försökspersonen får inte ha haft diagnos, upptäckt eller behandling av en annan typ av cancer ≤2 år före randomiseringen (förutom basal- eller skivepitelcancer i huden som har blivit definitivt behandlad). Frågor angående inkludering av enskilda ämnen bör ställas till huvudutredarna, Dr. Isaacs och Dr. Pishvaian.
• Kliniskt signifikant perifer neuropati vid tidpunkten för inskrivningen (definierad i NCI CTCAE v4.0) som grad 2 eller högre neurosensorisk eller neuromotorisk toxicitet)
• Patienter får inte ha fått prövningsbehandling administrerad ≤4 veckor eller inom ett tidsintervall som är mindre än minst 5 halveringstider av prövningsmedlet, beroende på vilket som är längre, före den första schemalagda doseringsdagen i denna studie
• Patienterna får inte ha genomgått strålbehandling som omfattade >20 % av benmärgen
• Patienter får inte ha en känd överkänslighet mot komponenterna i niraparib eller hjälpämnena
• Patienterna får inte ha haft någon känd, ihållande > grad 2 toxicitet från tidigare cancerbehandling
• Patienten får inte ha haft någon känd, ihållande (>4 veckor), ≥Grad 3 hematologisk toxicitet eller trötthet från tidigare cancerbehandling
• Patienter får inte ha aktuella bevis på något tillstånd, behandling eller laboratorieavvikelse (inklusive aktiv eller okontrollerad myelosuppression [dvs. anemi, leukopeni, neutropeni, trombocytopeni]) som kan förvirra studiens resultat eller störa patientens fullständiga deltagande. studiebehandlingens varaktighet eller som gör att det inte är i patientens bästa intresse att delta
• Patienter får inte betraktas som en dålig medicinsk risk på grund av en allvarlig, okontrollerad medicinsk störning, icke-malign systemisk sjukdom eller aktiv, okontrollerad infektion. Exempel inkluderar, men är inte begränsade till, okontrollerad ventrikulär arytmi, nyligen genomförd (inom 90 dagar) hjärtinfarkt, okontrollerad allvarlig anfallsstörning, instabil ryggmärgskompression, superior vena cava syndrom eller någon psykiatrisk störning som förbjuder att erhålla informerat samtycke
• Patienten får inte ha någon känd historia av myelodysplastiskt syndrom (MDS)