Niraparib plus Carboplatin bei Patienten mit fortgeschrittenen malignen soliden Tumoren mit Mangel an homologer Rekombination

Einschlusskriterien:

• Patienten, bei denen entweder eine schädliche Keimbahn-Mutation oder eine Tumorexpression einer schädlichen Mutation PRE-identifiziert wurde), wie ausschließlich durch Next-Generation-DNA-Sequenzierung bestimmt, in mindestens einem Gen, das an der Reparatur von DNA-Schäden durch homologe Rekombination beteiligt ist, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: ARID1A, ATM, ATRX, MRE11A, NBN, PTEN, RAD50/51/51B, BARD1, BLM, BRCA1, BRCA2, BRIP1, FANCA/C/D2/E/F/G/L, PALB2, WRN, CHEK2, CHEK1, BAP1, FAM175A, SLX4, MLL2 oder XRCC.
• Patienten mit somatischen Mutationen werden VOR der Aufnahme in dieses aktuelle Protokoll als Träger einer homologen Rekombinationsmutation basierend auf NGS in einem CLIA-zertifizierten, CAP-getesteten und bioinformatisch validierten Testlabor VORHER identifiziert. Der Test kann jederzeit vor der Einschreibung durchgeführt worden sein. Wenn JEDOCH bei einem Patienten NGS-Tests mehr als 3 Monate vor der Aufnahme durchgeführt wurden oder wenn eine dazwischenliegende Therapie stattgefunden hat, muss ein erneuter NGS-Test durchgeführt werden und die schädliche somatische Mutation muss für die Aufnahme erneut identifiziert werden.
• Die Bestimmung einer schädlichen Mutation muss in der Dokumentation des Tests unterstützt werden und sollte klinische oder vorklinische Literatur enthalten, die den Befund stützt, dass eine bestimmte Mutation zu einer beeinträchtigten Funktion des Gens und damit zu einer beeinträchtigten DNA-Reparatur durch Homologie führt Rekombination. Varianten mit unbekannter Bedeutung sind nicht förderfähig.
• Patienten mit schädlichen Keimbahnmutationen können zu einem beliebigen Zeitpunkt vor der Aufnahme in das Protokoll identifiziert worden sein und müssen diesen Gentest NICHT wiederholen lassen, unabhängig vom Zeitrahmen und der dazwischenliegenden Therapie.
• Fortgeschrittener, solider bösartiger Tumor, der einer Biopsie zugänglich ist. Der Patient muss 4 obligatorischen Biopsien während der Studie zustimmen
• Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten
• Alter ≥ 18 Jahre
• Messbare Erkrankung nach RECIST v1.1-Kriterien (Tumor ≥ 1 cm im längsten Durchmesser auf axialem Bild in der Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) und/oder Lymphknoten ≥ 1,5 cm in der kurzen Achse im CT oder MRT ) auf Basisbildgebung
• ECOG-Leistungsstatus (PS) von 0 bis 1 (Tabelle 10, Anhang A)
• Patienten, die Standard-Erstlinientherapien, von denen bekannt ist, dass sie einen klinischen Nutzen bringen, erhalten haben und versagt haben oder diese nicht vertragen haben. Patienten, die die Standardtherapie ablehnen, wären ebenfalls geeignet, solange ihre Ablehnung dokumentiert wird.

• Patienten mit einem standardmäßigen 12-Kanal-Elektrokardiogramm (EKG) mit den folgenden Parametern beim Screening (definiert als Mittelwert der Dreifach-EKGs):

  1. QTc-Intervall beim Screening < 481 ms
  2. Ruhepuls 50-90bpm
• Angemessene Leber-, Knochenmark- und Nierenfunktion zum Zeitpunkt der Einschreibung:
• Knochenmark: Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500/mm3; Blutplättchen ≥ 100.000/mm3; Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl. Die Patienten müssen in der Lage sein, die Kriterien ohne Transfusion oder Erhalt von Kolonie-stimulierenden Faktoren innerhalb von 2 Wochen vor Erhalt der Probe zu erfüllen
• Nierenfunktion: Serum-Kreatinin ≤ 2,0 mg/dl ODER Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min/1,73 m2
• Leberfunktion: Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × die obere Normalgrenze des Normbereichs der Einrichtung. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × die obere Normalgrenze des Normbereichs der Institution. Bei Patienten mit Lebermetastasen sind AST und ALT < 5 x die obere Normalgrenze des Normbereichs der Einrichtung und Gesamtbilirubin > 1,5 - 3,0 x die obere Normalgrenze des Normbereichs der Einrichtung akzeptabel, solange keine anhaltende Übelkeit, Erbrechen, Schmerzen oder Empfindlichkeit im rechten oberen Quadranten, Fieber, Hautausschlag oder Eosinophilie
• Die Prothrombinzeit (PT) und die partielle Thromboplastinzeit (PTT) müssen ≤ 2 x die Obergrenze des Normalbereichs der Einrichtung und die International Normalized Ratio (INR) < 2 sein.

Probanden unter Antikoagulation (z. B. Coumadin) dürfen sich anmelden, solange die INR im vom Prüfarzt festgelegten akzeptablen therapeutischen Bereich liegt

• Die Patienten können eine unbegrenzte Anzahl von vorherigen Therapien erhalten haben
• Die Patienten müssen sich vollständig von allen Auswirkungen der Operation erholt haben. Die Patienten müssen mindestens zwei Wochen nach einem kleinen chirurgischen Eingriff und vier Wochen nach einem größeren chirurgischen Eingriff Zeit gehabt haben, bevor sie mit der Therapie beginnen können. Kleinere Eingriffe, die eine bewusste Sedierung erfordern, wie Endoskopien oder die Platzierung eines Mediports, erfordern möglicherweise nur eine Wartezeit von 24 Stunden, dies muss jedoch mit einem Prüfarzt besprochen werden
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Behandlung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben und/oder postmenopausale Frauen müssen seit mindestens 12 Monaten amenorrhoisch sein, um als nicht gebärfähig angesehen zu werden
• Der Patient ist in der Lage, Tabletten im Ganzen zu schlucken
• Der Proband ist in der Lage, die im Protokoll beschriebenen Parameter zu verstehen und einzuhalten, und kann die vom IRB genehmigte Einverständniserklärung unterzeichnen und datieren, bevor Screening- oder studienspezifische Verfahren eingeleitet werden

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Krankheitsprogression während einer Platin-Chemotherapie oder einer Platin-Chemotherapie innerhalb der letzten 6 Monate
• Bei Patienten, die eine platinbasierte adjuvante Chemotherapie erhalten haben, müssen zwischen der letzten Dosis der platinbasierten Therapie und der Entwicklung einer metastasierten Erkrankung mindestens 6 Monate vergangen sein. Bei Brustkrebspatientinnen müssen zwischen der letzten Dosis einer platinbasierten Therapie und der Entwicklung einer metastasierten Erkrankung mindestens 12 Monate vergangen sein
• Vorherige PARP-Hemmer-basierte Therapie
• Bekannte oder vermutete ZNS-Metastasen, es sei denn, seit der letzten lokalen ZNS-Therapie ist mindestens ein Monat vergangen und es gibt keine Hinweise auf eine wiederkehrende oder fortschreitende ZNS-Erkrankung bei der Nachsorge-Bildgebung. Die Teilnehmer können bei ZNS-Erkrankungen weiterhin Steroide einnehmen, wenn sie eine stabile Dosis einnehmen
• Aktive schwere Infektion oder bekannte chronische Infektion mit dem HIV- oder Hepatitis-B-Virus (kein Test vor der Einschreibung erforderlich)
• Patienten mit chronischem Hepatitis-C-Virus können aufgenommen werden, wenn es keinen klinischen/laboratorischen Hinweis auf eine Zirrhose gibt UND die Leberfunktionstests des Patienten innerhalb der in Abschnitt 3.2.8.3, Einschlusskriterien, Leberfunktion, festgelegten Parameter liegen
• Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich instabiler Angina pectoris, Therapie lebensbedrohlicher ventrikulärer Arrhythmien oder Myokardinfarkt, Schlaganfall oder dekompensierter Herzinsuffizienz innerhalb der letzten 6 Monate. Darüber hinaus dürfen die Patienten keine QT-Verlängerung von mehr als oder gleich 481 Millisekunden aufweisen
• Lebensbedrohliche viszerale Erkrankung oder andere schwere gleichzeitige Erkrankung, die nach Einschätzung des Prüfarztes unannehmbare Sicherheitsrisiken verursachen, eine Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie kontraindizieren oder die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen würde (z. chronisch aktive Hepatitis, aktive unbehandelte oder unkontrollierte Pilz-, Bakterien- oder Virusinfektionen usw.)
• Der Patient hat eine Beeinträchtigung der gastrointestinalen (GI) Funktion oder eine GI-Erkrankung, die die Resorption der Studienmedikamente signifikant verändern kann (z. B. ulzerative Erkrankungen, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion)
• Vorliegen einer psychiatrischen Erkrankung oder sozialen Situation, die die Erfüllung der Studienanforderungen einschränken würde
• Frauen, die schwanger sind oder stillen
• Der Proband darf vor der Randomisierung keine Diagnose, Erkennung oder Behandlung einer anderen Krebsart gehabt haben (außer Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, das endgültig behandelt wurde). Fragen zur Einbeziehung einzelner Probanden sind an die Hauptprüfärzte Dr. Isaacs und Dr. Pishvaian zu richten.
• Klinisch signifikante periphere Neuropathie zum Zeitpunkt der Einschreibung (definiert in NCI CTCAE v4.0 als neurosensorische oder neuromotorische Toxizität Grad 2 oder höher)
• Die Patienten dürfen vor dem ersten planmäßigen Verabreichungstag in dieser Studie keine Prüftherapie erhalten haben, die ≤ 4 Wochen oder innerhalb eines Zeitintervalls von weniger als mindestens 5 Halbwertszeiten des Prüfpräparats, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, verabreicht wurde
• Die Patienten dürfen keine Strahlentherapie erhalten haben, die > 20 % des Knochenmarks umfasst
• Die Patienten dürfen keine bekannte Überempfindlichkeit gegenüber den Bestandteilen von Niraparib oder den sonstigen Bestandteilen haben
• Die Patienten dürfen keine bekannte anhaltende Toxizität > Grad 2 aus einer vorangegangenen Krebstherapie gehabt haben
• Der Patient darf keine bekannte, anhaltende (> 4 Wochen) hämatologische Toxizität ≥ Grad 3 oder Müdigkeit aufgrund einer früheren Krebstherapie gehabt haben
• Die Patienten dürfen keine aktuellen Anzeichen für eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie (einschließlich aktiver oder unkontrollierter Myelosuppression [dh Anämie, Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie]) haben, die die Ergebnisse der Studie verfälschen oder die vollständige Teilnahme des Patienten beeinträchtigen könnten Dauer der Studienbehandlung oder die es nicht im besten Interesse des Patienten macht, daran teilzunehmen
• Patienten dürfen aufgrund einer schweren, unkontrollierten medizinischen Störung, einer nichtmalignen systemischen Erkrankung oder einer aktiven, unkontrollierten Infektion nicht als ein geringes medizinisches Risiko angesehen werden. Beispiele hierfür sind unter anderem unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmie, kürzlich (innerhalb von 90 Tagen) aufgetretener Myokardinfarkt, unkontrollierte schwere Anfallsleiden, instabile Kompression des Rückenmarks, Vena-cava-superior-Syndrom oder andere psychiatrische Erkrankungen, die eine Einwilligung nach Aufklärung verbieten
• Der Patient darf keine bekannte Vorgeschichte des myelodysplastischen Syndroms (MDS) haben