Niraparib Plus Carboplatin homológ rekombináció hiányos, előrehaladott szilárd daganatos rosszindulatú daganatokban szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

• Azok a betegek, akiket előzetesen úgy azonosítottak, hogy csíravonalkárosító mutációt vagy káros mutáció tumorexpresszióját mutatták ki) csak a következő generációs DNS-szekvenálással meghatározva, legalább egy génben, amely részt vesz a DNS-károsodás homológ rekombináció révén történő helyreállításában, beleértve, de nem kizárólagosan: ARID1A, ATM, ATRX, MRE11A, NBN, PTEN, RAD50/51/51B, BARD1, BLM, BRCA1, BRCA2, BRIP1, FANCA/C/D2/E/F/G/L, PALB2, WRN, CHEK2, CHEK1, BAP1, FAM175A, SLX4, MLL2 vagy XRCC.
• A szomatikus mutációkkal rendelkező betegeket CLIA-tanúsítvánnyal rendelkező, CAP-tesztelt és bioinformatikailag validált vizsgálólaboratóriumban végzett NGS-en alapuló homológ rekombinációs mutációval ELŐZŐEN kell azonosítani, MIELŐTT ebbe a jelenlegi protokollba beiratkoznak. A vizsgálatot a beiratkozás előtt bármikor elvégezték. AZONBAN, ha bármelyik betegnél több mint 3 hónappal a beiratkozás előtt végeztek NGS-tesztet, vagy közbeiktatott terápia történt, akkor ismételt NGS-tesztet kell végezni, és a káros szomatikus mutációt újra azonosítani kell a felvételhez.
• A káros mutáció meghatározását alá kell támasztani a vizsgálathoz mellékelt dokumentációban, és tartalmaznia kell klinikai vagy preklinikai szakirodalmat annak alátámasztására, hogy egy adott mutáció károsítja a gén működését, és ezáltal károsítja a DNS-javítást a homológon keresztül. rekombináció. Az ismeretlen jelentőségű változatok nem használhatók.
• Előfordulhat, hogy a csíravonalat károsító mutációkkal rendelkező betegeket a protokollba való felvétel előtt bármikor azonosították, és NEM szükséges megismételni ezt a genetikai vizsgálatot, függetlenül az időkerettől és a közbeiktatott terápiától.
• Előrehaladott, szolid daganatos rosszindulatú daganat, amely alkalmas biopsziára. A vizsgálat során a páciensnek 4 kötelező biopsziához kell hozzájárulnia
• A várható élettartam több mint 3 hónap
• Életkor ≥ 18 év
• A RECIST v1.1 kritériumai szerint mérhető betegség (a tumor ≥ 1 cm átmérőjű axiális képen számítógépes tomográfián (CT) vagy mágneses rezonancia képalkotáson (MRI) és/vagy nyirokcsomó(k) ≥ 1,5 cm a rövid tengelyen CT-n vagy MRI-n ) az alapképalkotáson
• ECOG teljesítményállapot (PS) 0–1 (10. táblázat, A függelék)
• Azok a betegek, akik olyan standard első vonalbeli terápiákat kaptak, amelyek sikertelennek bizonyultak, vagy nem tolerálták azokat, amelyekről ismert, hogy klinikai előnyökkel járnak. A standard terápiát visszautasító betegek is jogosultak lehetnek, amennyiben elutasításukat dokumentálják.

• Azok a betegek, akiknek standard 12 elvezetéses elektrokardiogramja (EKG) van a következő paraméterekkel a szűréskor (a három párhuzamos EKG átlagaként definiálva):

  1. QTc intervallum szűréskor < 481 msec
  2. Nyugalmi pulzusszám 50-90 bpm
• Megfelelő máj-, csontvelő- és vesefunkció a beiratkozáskor:
• Csontvelő: Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1500/mm3; Vérlemezkék ≥ 100 000/mm3; Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl. A betegeknek képesnek kell lenniük arra, hogy a mintavétel előtt 2 héten belül megfeleljenek a kritériumoknak transzfúzió vagy telepstimuláló faktorok befogadása nélkül.
• Vesefunkció: szérum kreatinin ≤ 2,0 mg/dl VAGY kreatinin clearance ≥ 50 ml/perc/1,73 m2
• Májfunkció: aszpartát-aminotranszferáz (AST) és alanin-aminotranszferáz (ALT) ≤ 2,5-szerese az intézmény normál tartományának felső normál határának. Az összbilirubin ≤ 1,5-szerese az intézmény normál tartományának felső normál határának. Májáttétben szenvedő betegeknél az AST és az ALT értéke az intézményi normál tartomány felső határának 5-szöröse, az összbilirubin pedig az intézeti normál tartomány felső határának 1,5-3,0-szerese elfogadható mindaddig, amíg nincs tartós hányinger, hányás, a jobb felső negyedben jelentkező fájdalom vagy érzékenység, láz, bőrkiütés vagy eozinofília
• A protrombin időnek (PT) és a részleges tromboplasztin időnek (PTT) az intézmény normál tartományának felső határának ≤ 2-szeresének kell lennie, a nemzetközi normalizált aránynak (INR) pedig 2-nél kisebbnek kell lennie.

Az antikoaguláns (például kumadin) kezelés alatt álló alanyok mindaddig jelentkezhetnek, amíg az INR a vizsgáló által meghatározott elfogadható terápiás tartományban van.

• Előfordulhat, hogy a betegek korlátlan számú korábbi terápiát kaptak
• A betegeknek teljesen felépülniük kell a műtét minden hatásából. A betegeknek legalább két hétnek kell eltelnie a kisebb műtét után és négy héttel a nagyobb műtét után a kezelés megkezdése előtt. A tudatos szedációt igénylő kisebb eljárások, mint az endoszkópia vagy a mediport elhelyezés, csak 24 órás várakozási időt igényelhetnek, de ezt meg kell beszélni a vizsgálóval.
• A fogamzóképes nőknek negatív szérum terhességi tesztet kell mutatniuk a kezelés megkezdése előtt 14 napon belül, és/vagy a posztmenopauzás nőknek legalább 12 hónapig amenorrhoiásnak kell lenniük ahhoz, hogy nem fogamzóképesnek minősüljenek.
• A beteg képes a tablettákat egészben lenyelni
• Az alany képes megérteni és betartani a protokollban vázolt paramétereket, és képes aláírni és dátummal ellátni az IRB által jóváhagyott beleegyező nyilatkozatot, mielőtt bármilyen szűrést vagy vizsgálatspecifikus eljárást elkezdenek.

Kizárási kritériumok:

• Korábbi betegség progressziója platina kemoterápia vagy platina kemoterápia alatt az elmúlt 6 hónapban
• Azoknál a betegeknél, akik platina alapú adjuváns kemoterápiát kaptak, legalább 6 hónapnak kell eltelnie a platina alapú kezelés utolsó adagja és az áttétes betegség kialakulása között. Az emlőrákos betegeknél legalább 12 hónapnak kell eltelnie a platina alapú kezelés utolsó adagja és az áttétes betegség kialakulása között
• Korábbi PARP-gátló alapú kezelés
• Ismert vagy feltételezett központi idegrendszeri áttétek, kivéve, ha legalább egy hónap telt el az utolsó helyi központi idegrendszeri kezelés óta, és nincs bizonyíték visszatérő vagy progresszív központi idegrendszeri betegségre a követési képalkotás során. A résztvevők továbbra is szedhetnek szteroidokat központi idegrendszeri betegség miatt, ha stabil adagot szednek
• Aktív súlyos fertőzés vagy ismert krónikus HIV-fertőzés vagy hepatitis B vírus (a beiratkozás előtt nem szükséges vizsgálat)
• Krónikus hepatitis C vírusban szenvedő betegek bevonhatók, ha nincs klinikai/laboratóriumi bizonyíték a cirrózisra, ÉS a beteg májfunkciós tesztjei megfelelnek a 3.2.8.3. szakaszban, Bevételi kritériumok, Májfunkció
• Szív- és érrendszeri betegségek, beleértve az instabil anginát, az életveszélyes kamrai aritmia vagy a szívinfarktus, a stroke vagy a pangásos szívelégtelenség kezelését az elmúlt 6 hónapban. Ezenkívül a betegek QT-szakaszának megnyúlása nem haladhatja meg a 481 milliszekundumot
• Életveszélyes zsigeri betegség vagy más súlyos egyidejű betegség, amely a vizsgáló megítélése szerint elfogadhatatlan biztonsági kockázatot jelentene, ellenjavallná a betegnek a klinikai vizsgálatban való részvételét vagy veszélyeztetné a protokollnak való megfelelést (pl. krónikus aktív hepatitis, aktív, kezeletlen vagy kontrollálatlan gombás, bakteriális vagy vírusos fertőzések stb.)
• A páciens gyomor-bélrendszeri (GI) funkciójában vagy GI-betegségében szenved, amely jelentősen megváltoztathatja a vizsgált gyógyszerek felszívódását (pl. fekélyes betegségek, ellenőrizetlen hányinger, hányás, hasmenés, felszívódási zavar szindróma vagy vékonybél reszekció)
• Pszichiátriai betegség vagy szociális helyzet jelenléte, amely korlátozná a tanulmányi követelményeknek való megfelelést
• Terhes vagy szoptató nők
• Az alanynál a randomizálás előtt ≤ 2 évvel nem diagnosztizáltak, nem észleltek vagy kezeltek más típusú rákbetegséget (kivéve a véglegesen kezelt bazális vagy laphámsejtes bőrkarcinómát). Az egyes alanyok felvételével kapcsolatos kérdéseket a vezető kutatókhoz, Dr. Isaacshoz és Dr. Pishvaianhoz kell intézni.
• Klinikailag szignifikáns perifériás neuropátia a beiratkozáskor (az NCI CTCAE v4.0-ban definiálva), mint 2-es vagy nagyobb fokozatú neuroszenzoros vagy neuromotoros toxicitás
• Ebben a vizsgálatban az első tervezett adagolási napot megelőzően a betegek nem kaphatnak vizsgálati terápiát ≤ 4 hétig, vagy a vizsgált szer felezési idejének legalább 5 felezési idején belül (amelyik hosszabb).
• A betegek nem részesültek a csontvelő több mint 20%-át felölelő sugárkezelésben
• A betegeknél nem lehet ismert túlérzékenység a niraparib összetevőivel vagy a segédanyagokkal szemben
• A betegeknél nem volt ismert, tartósan fennálló > 2. fokozatú toxicitás a korábbi rákkezelés során
• A betegnek nem lehet ismert, tartós (>4 hét), ≥3. fokozatú hematológiai toxicitása vagy fáradtsága a korábbi rákkezelés miatt
• A betegeknél nem állhat fenn olyan állapot, terápia vagy laboratóriumi eltérés (beleértve az aktív vagy kontrollálatlan mieloszuppressziót [azaz anémia, leukopenia, neutropenia, thrombocytopenia]) aktuális bizonyítéka, amely megzavarhatja a vizsgálat eredményeit, vagy megzavarhatja a beteg teljes részvételét. a vizsgálati kezelés időtartama, vagy ami miatt a betegnek nem áll érdekében a részvétel
• A betegeket nem szabad alacsony egészségügyi kockázatnak tekinteni súlyos, ellenőrizetlen egészségügyi rendellenesség, nem rosszindulatú szisztémás betegség vagy aktív, ellenőrizetlen fertőzés miatt. Példák többek között a kontrollálatlan kamrai aritmia, a közelmúltban (90 napon belül) átélt szívizominfarktus, kontrollálatlan súlyos rohamzavar, instabil gerincvelő-kompresszió, superior vena cava szindróma vagy bármilyen pszichiátriai rendellenesség, amely megtiltja a tájékozott beleegyezés megszerzését
• A betegnek nem lehet ismert myelodysplasiás szindrómája (MDS)