Niraparib plus karboplatyna u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami litymi z niedoborem rekombinacji homologicznej

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci, u których wcześniej zidentyfikowano szkodliwą mutację linii płciowej lub ekspresję szkodliwej mutacji w komórkach nowotworowych), jak określono wyłącznie za pomocą sekwencjonowania DNA nowej generacji, w co najmniej jednym genie zaangażowanym w naprawę uszkodzeń DNA poprzez rekombinację homologiczną, w tym między innymi: ARID1A, ATM, ATRX, MRE11A, NBN, PTEN, RAD50/51/51B, BARD1, BLM, BRCA1, BRCA2, BRIP1, FANCA/C/D2/E/F/G/L, PALB2, WRN, CHEK2, CHEK1, BAP1, FAM175A, SLX4, MLL2 lub XRCC.
• Pacjenci z mutacjami somatycznymi zostaną WCZEŚNIEJ zidentyfikowani jako posiadający mutację rekombinacji homologicznej w oparciu o NGS wykonane w certyfikowanym przez CLIA, przetestowanym przez CAP i zatwierdzonym bioinformatycznie laboratorium testowym PRZED włączeniem do niniejszego aktualnego protokołu. Testy mogły zostać przeprowadzone w dowolnym momencie przed rejestracją. JEDNAK, jeśli jakikolwiek pacjent miał badanie NGS więcej niż 3 miesiące przed włączeniem do badania lub jeśli była terapia interweniująca, należy wykonać powtórne badanie NGS i ponownie zidentyfikować szkodliwą mutację somatyczną w celu włączenia.
• Określenie szkodliwej mutacji musi być poparte dokumentacją zawartą w badaniu i powinno obejmować literaturę kliniczną lub przedkliniczną potwierdzającą ustalenie, że określona mutacja powoduje upośledzenie funkcji genu, a tym samym upośledzoną naprawę DNA poprzez homologiczne rekombinacja. Warianty o nieznanym znaczeniu nie będą się kwalifikować.
• Pacjenci ze szkodliwymi mutacjami germinalnymi mogli zostać zidentyfikowani w dowolnym momencie przed włączeniem do protokołu i NIE muszą powtarzać tego badania genetycznego niezależnie od ram czasowych i stosowanej terapii.
• Zaawansowany, lity nowotwór złośliwy, który można poddać biopsji. Pacjent musi wyrazić zgodę na 4 obowiązkowe biopsje podczas badania
• Oczekiwana długość życia ponad 3 miesiące
• Wiek ≥ 18 lat
• Choroba mierzalna według kryteriów RECIST v1.1 (guz o najdłuższej średnicy ≥ 1 cm w obrazie osiowym w tomografii komputerowej (CT) lub obrazowaniu metodą rezonansu magnetycznego (MRI) i/lub węzły chłonne ≥ 1,5 cm w osi krótkiej w CT lub MRI ) na podstawie obrazowania
• Stan sprawności ECOG (PS) od 0 do 1 (Tabela 10, Załącznik A)
• Pacjenci, którzy otrzymali standardowe terapie pierwszego rzutu, o których wiadomo, że przynoszą korzyści kliniczne, lub których nie tolerują. Pacjenci, którzy odmówią standardowej terapii, również byliby uprawnieni, o ile ich odmowa zostanie udokumentowana.

• Pacjenci ze standardowym 12-odprowadzeniowym elektrokardiogramem (EKG) z następującymi parametrami podczas badania przesiewowego (zdefiniowanymi jako średnia z trzech powtórzeń EKG):

  1. Odstęp QTc podczas badania przesiewowego < 481 ms
  2. Tętno spoczynkowe 50-90 uderzeń na minutę
• Odpowiednia czynność wątroby, szpiku kostnego i nerek w momencie włączenia:
• Szpik kostny: Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1500/mm3; płytki krwi ≥ 100 000/mm3; Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl. Pacjenci muszą być w stanie spełnić kryteria bez transfuzji lub przyjmowania czynników stymulujących tworzenie kolonii w ciągu 2 tygodni przed pobraniem próbki
• Czynność nerek: Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 2,0 mg/dl LUB klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min/1,73 m2
• Czynność wątroby: aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5 × górna granica normy instytucji. Bilirubina całkowita ≤ 1,5 × górna granica normy instytucji. U pacjentów z przerzutami do wątroby wartości AST i ALT < 5 × górna granica normy obowiązującej w placówce oraz bilirubina całkowita >1,5–3,0 × górna granica normy są dopuszczalne, o ile nie występują uporczywe nudności, wymioty, ból lub tkliwość w prawym górnym kwadrancie, gorączka, wysypka lub eozynofilia
• Czas protrombinowy (PT) i czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) muszą być ≤ 2-krotnością górnej granicy normy danej instytucji, a międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) < 2.

Pacjenci przyjmujący leki przeciwzakrzepowe (takie jak kumadyna) będą mogli zostać włączeni, o ile INR mieści się w dopuszczalnym zakresie terapeutycznym określonym przez badacza

• Pacjenci mogli otrzymać nieograniczoną liczbę wcześniejszych terapii
• Pacjenci muszą być w pełni wyleczeni ze wszystkich skutków operacji. Pacjenci muszą mieć co najmniej dwa tygodnie po drobnej operacji i cztery tygodnie po dużej operacji przed rozpoczęciem leczenia. Drobne procedury wymagające świadomej sedacji, takie jak endoskopia lub umieszczenie mediportu, mogą wymagać jedynie 24-godzinnego okresu oczekiwania, ale należy to omówić z badaczem
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia i (lub) kobiety po menopauzie muszą nie mieć miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy, aby zostały uznane za niemogące zajść w ciążę
• Pacjent jest w stanie połykać tabletki w całości
• Uczestnik jest w stanie zrozumieć i przestrzegać parametrów określonych w protokole oraz jest w stanie podpisać i opatrzyć datą świadomą zgodę, zatwierdzoną przez IRB, przed rozpoczęciem jakichkolwiek procedur przesiewowych lub specyficznych dla badania

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsza progresja choroby podczas chemioterapii platyną lub chemioterapii platyną w ciągu ostatnich 6 miesięcy
• W przypadku pacjentów, którzy otrzymywali uzupełniającą chemioterapię opartą na platynie, musi upłynąć co najmniej 6 miesięcy między ostatnią dawką terapii opartej na platynie a rozwojem choroby przerzutowej. W przypadku pacjentów z rakiem piersi od ostatniej dawki terapii opartej na związkach platyny do wystąpienia przerzutów musi upłynąć co najmniej 12 miesięcy
• Wcześniejsza terapia oparta na inhibitorach PARP
• Znane lub podejrzewane przerzuty do OUN, chyba że minął co najmniej jeden miesiąc od ostatniej miejscowej terapii OUN i nie ma dowodów na nawrót lub postęp choroby OUN w kontrolnym badaniu obrazowym. Uczestnicy mogą pozostać na sterydach z powodu choroby OUN, jeśli przyjmują stabilną dawkę
• Aktywna ciężka infekcja lub znana przewlekła infekcja wirusem HIV lub wirusem zapalenia wątroby typu B (testy nie są wymagane przed włączeniem)
• Pacjenci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C mogą zostać włączeni do badania, jeśli nie ma klinicznych/laboratoryjnych dowodów na marskość wątroby ORAZ testy czynnościowe wątroby pacjenta mieszczą się w parametrach określonych w sekcji 3.2.8.3, Kryteria włączenia, Czynność wątroby
• Problemy z chorobami sercowo-naczyniowymi, w tym niestabilna dusznica bolesna, leczenie zagrażających życiu komorowych zaburzeń rytmu lub zawał mięśnia sercowego, udar mózgu lub zastoinowa niewydolność serca w ciągu ostatnich 6 miesięcy. Ponadto wydłużenie odstępu QT u pacjentów nie może być większe lub równe 481 milisekund
• Zagrażająca życiu choroba trzewna lub inna ciężka współistniejąca choroba, która w ocenie badacza spowodowałaby niedopuszczalne ryzyko dla bezpieczeństwa, przeciwwskazałaby do udziału pacjenta w badaniu klinicznym lub naruszyłaby zgodność z protokołem (np. przewlekłe aktywne zapalenie wątroby, aktywne nieleczone lub niekontrolowane infekcje grzybicze, bakteryjne lub wirusowe itp.)
• Pacjent ma upośledzoną funkcję przewodu pokarmowego lub chorobę przewodu pokarmowego, która może znacząco wpływać na wchłanianie badanych leków (np. choroba wrzodowa, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania lub resekcja jelita cienkiego)
• Obecność choroby psychicznej lub sytuacji społecznej, która ograniczałaby zgodność z wymogami badania
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
• U pacjenta nie zdiagnozowano, nie wykryto ani nie leczono innego rodzaju nowotworu ≤2 lata przed randomizacją (z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, który został ostatecznie wyleczony). Pytania dotyczące włączenia poszczególnych osób należy kierować do głównych badaczy, dr Isaacsa i dr Pishvaiana.
• Klinicznie istotna neuropatia obwodowa w momencie włączenia (zdefiniowana w NCI CTCAE v4.0) jako toksyczność neurosensoryczna lub neuromotoryczna stopnia 2 lub wyższego)
• Pacjentom nie wolno było stosować terapii eksperymentalnej ≤4 tygodni lub w odstępie czasowym krótszym niż co najmniej 5 okresów półtrwania badanego środka, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy, przed pierwszym planowanym dniem dawkowania w tym badaniu
• Pacjenci nie mogli być poddani radioterapii obejmującej >20% szpiku kostnego
• Pacjenci nie mogą mieć znanej nadwrażliwości na składniki niraparybu lub na substancje pomocnicze
• U pacjentów nie może występować żadna znana, utrzymująca się toksyczność stopnia > 2. związana z wcześniejszą terapią przeciwnowotworową
• U pacjenta nie może występować żadna znana, uporczywa (> 4 tygodnie) toksyczność hematologiczna stopnia ≥ 3 lub zmęczenie spowodowane wcześniejszą terapią przeciwnowotworową
• Pacjenci nie mogą mieć aktualnych dowodów na jakikolwiek stan, terapię lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych (w tym czynną lub niekontrolowaną mielosupresję [tj. czas trwania badanego leczenia lub sprawia, że ​​udział w nim nie leży w najlepszym interesie pacjenta
• Pacjentów nie należy traktować jako pacjentów o niskim ryzyku medycznym z powodu poważnego, niekontrolowanego zaburzenia medycznego, niezłośliwej choroby ogólnoustrojowej lub aktywnej, niekontrolowanej infekcji. Przykłady obejmują między innymi niekontrolowane arytmie komorowe, niedawno przebyty (w ciągu 90 dni) zawał mięśnia sercowego, niekontrolowane poważne zaburzenia napadowe, niestabilny ucisk rdzenia kręgowego, zespół żyły głównej górnej lub jakiekolwiek zaburzenie psychiczne uniemożliwiające uzyskanie świadomej zgody
• Pacjent nie może mieć żadnej znanej historii zespołu mielodysplastycznego (MDS)