Niraparib más carboplatino en pacientes con neoplasias malignas de tumores sólidos avanzados con deficiencia de recombinación homóloga

Criterios de inclusión:

• Pacientes preidentificados con una mutación nociva en la línea germinal o expresión tumoral de una mutación nociva) según lo determinado solo por secuenciación de ADN de próxima generación, en al menos un gen involucrado en la reparación del daño del ADN a través de la recombinación homóloga que incluye, entre otros: ARID1A, Cajero automático, ATRX, MRE11A, NBN, PTEN, RAD50/51/51B, BARD1, BLM, BRCA1, BRCA2, BRIP1, FANCA/C/D2/E/F/G/L, PALB2, WRN, CHEK2, CHEK1, BAP1, FAM175A, SLX4, MLL2 o XRCC.
• Los pacientes con mutaciones somáticas serán preidentificados como portadores de una mutación de recombinación homóloga basada en NGS realizada en un laboratorio de pruebas validado por bioinformática, probado por CAP y certificado por CLIA ANTES de inscribirse en este protocolo actual. La prueba puede haberse realizado en cualquier momento antes de la inscripción. SIN EMBARGO, si a algún paciente se le ha realizado una prueba de NGS más de 3 meses antes de la inscripción, o si ha habido una terapia intermedia, se debe repetir la prueba de NGS y se debe volver a identificar la mutación somática nociva para su inclusión.
• La determinación de una mutación nociva debe respaldarse en la documentación incluida en la prueba, y debe incluir literatura clínica o preclínica para respaldar el hallazgo de que una mutación específica da como resultado una función alterada del gen y, por lo tanto, una reparación del ADN alterada a través de genes homólogos. recombinación Las variantes de significado desconocido no serán elegibles.
• Los pacientes con mutaciones nocivas de la línea germinal pueden haber sido identificados en cualquier momento antes de la inclusión en el protocolo y NO es necesario que se repitan estas pruebas genéticas, independientemente del período de tiempo y la terapia intermedia.
• Neoplasia maligna de tumor sólido avanzado que es susceptible de biopsia. El paciente debe dar su consentimiento para 4 biopsias obligatorias durante el estudio
• Esperanza de vida de más de 3 meses.
• Edad ≥ 18 años
• Enfermedad medible según los criterios RECIST v1.1 (tumor ≥ 1 cm en el diámetro más largo en la imagen axial en la tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética nuclear (RMN) y/o ganglio(s) linfático(s) ≥ 1,5 cm en el eje corto en la TC o la RM ) en imágenes de referencia
• Estado funcional ECOG (PS) de 0 a 1 (Tabla 10, Apéndice A)
• Pacientes que han recibido y fracasado, o han sido intolerantes a las terapias estándar de primera línea que se sabe que confieren beneficios clínicos. Los pacientes que rechacen la terapia estándar también serían elegibles, siempre que se documente su rechazo.

• Pacientes con un electrocardiograma (ECG) estándar de 12 derivaciones con los siguientes parámetros en la selección (definidos como la media de los ECG triplicados):

  1. Intervalo QTc en la selección < 481 ms
  2. Frecuencia cardíaca en reposo 50-90 lpm
• Función hepática, de la médula ósea y renal adecuada en el momento de la inscripción:
• Médula ósea: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500/mm3; plaquetas ≥ 100.000/mm3; Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL. Los pacientes deben poder cumplir con los criterios sin transfusión o recepción de factores estimulantes de colonias dentro de las 2 semanas antes de obtener la muestra.
• Función renal: creatinina sérica ≤ 2,0 mg/dl O aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min/1,73 m2
• Función hepática: aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 × el límite normal superior del rango normal de la institución. Bilirrubina total ≤ 1,5 × el límite normal superior del rango normal de la institución. Para sujetos con metástasis hepáticas, AST y ALT < 5 veces el límite normal superior del rango normal de la institución y la bilirrubina total > 1,5 - 3,0 veces el límite normal superior del rango normal de la institución son aceptables siempre que no haya náuseas persistentes, vómitos, dolor o sensibilidad en el cuadrante superior derecho, fiebre, erupción cutánea o eosinofilia
• El tiempo de protrombina (PT) y el tiempo de tromboplastina parcial (PTT) deben ser ≤ 2 X el límite superior del rango normal de la institución y el índice internacional normalizado (INR) < 2.

Los sujetos que reciben anticoagulación (como coumadin) podrán inscribirse siempre que el INR se encuentre en el rango terapéutico aceptable según lo determine el investigador.

• Los pacientes pueden haber recibido un número ilimitado de terapias previas
• Los pacientes deben haberse recuperado completamente de todos los efectos de la cirugía. Los pacientes deben haber tenido al menos dos semanas después de una cirugía menor y cuatro semanas después de una cirugía mayor antes de comenzar la terapia. Los procedimientos menores que requieren sedación consciente, como endoscopias o colocación de mediport, pueden requerir solo un período de espera de 24 horas, pero esto debe discutirse con un investigador.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento y/o las mujeres posmenopáusicas deben tener amenorrea durante al menos 12 meses para ser consideradas no fértiles.
• El paciente es capaz de tragar pastillas enteras.
• El sujeto es capaz de comprender y cumplir con los parámetros descritos en el protocolo y puede firmar y fechar el consentimiento informado, aprobado por el IRB, antes del inicio de cualquier procedimiento de detección o específico del estudio.

Criterio de exclusión:

• Progresión previa de la enfermedad mientras recibía quimioterapia con platino o quimioterapia con platino en los últimos 6 meses
• Para los pacientes que recibieron quimioterapia adyuvante basada en platino, deben haber pasado al menos 6 meses entre la última dosis de la terapia basada en platino y el desarrollo de la enfermedad metastásica. Para pacientes con cáncer de mama, deben haber pasado al menos 12 meses entre la última dosis de terapia basada en platino y el desarrollo de enfermedad metastásica.
• Terapia previa basada en inhibidores de PARP
• Metástasis del SNC conocidas o sospechadas, a menos que haya pasado al menos un mes desde la última terapia local del SNC y no haya evidencia de enfermedad del SNC recurrente o progresiva en las imágenes de seguimiento. Los participantes pueden seguir tomando esteroides para la enfermedad del SNC si están tomando una dosis estable
• Infección grave activa o infección crónica conocida por el VIH o el virus de la hepatitis B (no se requieren pruebas antes de la inscripción)
• Los pacientes con el virus de la hepatitis C crónica pueden inscribirse si no hay evidencia clínica o de laboratorio de cirrosis Y las pruebas de función hepática del paciente se encuentran dentro de los parámetros establecidos en la Sección 3.2.8.3, Criterios de inclusión, Función hepática
• Problemas de enfermedades cardiovasculares que incluyen angina inestable, terapia para arritmia ventricular potencialmente mortal o infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o insuficiencia cardíaca congestiva en los últimos 6 meses. Además, los pacientes no deben tener una prolongación del intervalo QT mayor o igual a 481 milisegundos.
• Enfermedad visceral potencialmente mortal u otra enfermedad concurrente grave que, a juicio del investigador, causaría riesgos de seguridad inaceptables, contraindicaría la participación del paciente en el estudio clínico o comprometería el cumplimiento del protocolo (p. hepatitis crónica activa, infecciones fúngicas, bacterianas o virales activas no tratadas o no controladas, etc.)
• El paciente tiene deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de los fármacos del estudio (p. ej., enfermedades ulcerosas, náuseas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado no controlados)
• Presencia de una enfermedad psiquiátrica o situación social que limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Mujeres que están embarazadas o amamantando
• El sujeto no debe haber tenido diagnóstico, detección o tratamiento de otro tipo de cáncer ≤ 2 años antes de la aleatorización (excepto carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel que haya sido tratado definitivamente). Las preguntas relacionadas con la inclusión de sujetos individuales deben dirigirse a los investigadores principales, el Dr. Isaacs y el Dr. Pishvaian.
• Neuropatía periférica clínicamente significativa en el momento de la inscripción (definida en NCI CTCAE v4.0) como toxicidad neurosensorial o neuromotora de grado 2 o mayor)
• A los pacientes no se les debe haber administrado una terapia en investigación durante ≤4 semanas, o dentro de un intervalo de tiempo inferior a al menos 5 vidas medias del agente en investigación, lo que sea más largo, antes del primer día programado de dosificación en este estudio.
• Los pacientes no deben haber recibido radioterapia que abarque >20% de la médula ósea
• Los pacientes no deben tener hipersensibilidad conocida a los componentes de niraparib o a los excipientes.
• Los pacientes no deben haber tenido ninguna toxicidad conocida persistente > grado 2 de una terapia anterior contra el cáncer.
• El paciente no debe haber tenido ninguna toxicidad hematológica conocida, persistente (> 4 semanas), ≥ Grado 3 o fatiga de la terapia anterior contra el cáncer
• Los pacientes no deben tener evidencia actual de ninguna afección, terapia o anormalidad de laboratorio (incluida la mielosupresión activa o no controlada [es decir, anemia, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia]) que pueda confundir los resultados del estudio o interferir con la participación del paciente durante todo el duración del tratamiento del estudio o que hace que no sea en el mejor interés del paciente participar
• Los pacientes no deben considerarse de alto riesgo médico debido a un trastorno médico grave no controlado, una enfermedad sistémica no maligna o una infección activa no controlada. Los ejemplos incluyen, entre otros, arritmia ventricular no controlada, infarto de miocardio reciente (dentro de los 90 días), trastorno convulsivo mayor no controlado, compresión inestable de la médula espinal, síndrome de la vena cava superior o cualquier trastorno psiquiátrico que prohíba obtener el consentimiento informado.
• El paciente no debe tener antecedentes conocidos de síndrome mielodisplásico (MDS)