Радиосенсибилизирующий эффект нелфинавира при местнораспространенном раке шейки матки (NELCER)

Исследование представляет собой одноцентровое открытое рандомизированное незаслепленное исследование III фазы для оценки эффективности исследуемого препарата (нелфинавир) в сочетании со стандартной терапией, состоящей из еженедельного приема цисплатина и тазовой лучевой терапии, у когорты пациентов с диагнозом «карцинома шейки матки III стадии» по FIGO 2018.

Процедура регистрации / рандомизации пациентов

348 пациентов будут набраны гинекологической онкологической службой Мемориального центра Тата в Мумбаи. Координатор исследования в TMC будет координировать процесс начисления и обучения и обеспечивать быстрое начисление и надлежащую документацию. Приемлемость будет проверена на основе критериев отбора, и перед рандомизацией будет получено письменное информированное согласие. Пациентам будет предоставлено соответствующее время для принятия решения об участии. Рандомизация будет основана на диаграмме, подготовленной с помощью программного обеспечения с использованием алгоритма случайной сортировки. Будет вестись журнал скрининга, в который будут включены сведения обо всех обследованных пациентах.

Есть два учебных отделения. В экспериментальной группе (группа нелфинавира) будет набрано 174 пациента, а в контрольной группе (стандартная группа) будет набрано 174 пациента.

Если пациент рандомизирован в стандартную группу, пациент будет одновременно получать химиолучевую терапию и брахитерапию. Если пациент рандомизирован в группу нелфинавира, то нелфинавир будет начат в дозе 1250 мг два раза в день за 5-7 дней до стандартного лечения (химиолучевая терапия и брахитерапия).

Терапевтические схемы

Цисплатин

Цисплатин будет вводиться еженедельно в дозе 40 мг/м2 путем внутривенной инфузии в течение 1 часа за 2-4 часа до начала ДЛТ. Пациенту будет проведена премедикация внутривенным введением ондансетрона для предотвращения рвоты. Перед химиотерапией и после химиотерапии пациенту будут вводить внутривенно жидкости для эффективного почечного клиренса цисплатина.

Нелфинавир

Нелфинавир следует принимать внутрь во время еды, поскольку биодоступность увеличивается под влиянием пищи. Лечение начинают за 5–7 дней до начала химиолучевой терапии и продолжают в течение всего периода дистанционной лучевой терапии (нельфинавир не применяется по выходным или в перерывах между лучевой терапией). Мы будем использовать дозу 1250 мг два раза в день вместе с цисплатином еженедельно, 40 мг/м2. Все пациенты будут проходить оценку уровня сахара в крови, ЭКГ и липидный профиль на исходном уровне, в конце лечения и через 6 месяцев наблюдения. Уровень сахара в крови также будет контролироваться каждые 2 недели во время химиолучевой терапии.

Администрация таза EBRT и брахитерапия

Всем пациентам будет проведена исходная МРТ брюшной полости и таза (T2+ T1 с контрастом и без него + диффузионная и перфузионная МРТ). Получение дополнительных последовательностей в рамках исследования (например, BOLD MRI будет выполнено только у 60 пациентов (по 30 в каждой группе). Поскольку МРТ будет использоваться для оценки ответа и планирования брахитерапии, в дополнение к аксиальным изображениям при каждом обследовании будут получать сагиттальные и коронарные изображения. Тазовая ДЛТ будет проводиться по стандартной 4-х полевой методике с использованием фотонных пучков 6 МВ/15 МВ. Перед проведением облучения пациенты будут симулированы с помощью симулятора компьютерной томографии для планирования размещения пучков. Общая доза лучевой терапии таза будет составлять 45–50 Гр/23–25 #/5 недель, а пораженные лимфатические узлы получат общую дозу лучевой терапии 55–60 Гр. Предписанная доза будет указана в соответствии с рекомендациями ICRU 50. Всем пациентам будет проведено трехмерное конформное внешнее облучение с оконтуриванием мишени и формированием листа многолепесткового коллиматора. Биопсии будут выполняться в два разных момента времени. Один до начала лечения и другой перед последней дозой одновременного цисплатина. Во время лучевой терапии пациенты будут оцениваться соответствующими исследователями еженедельно, и все токсические эффекты будут документироваться в соответствии с CTCAE V4.0.

Все пациенты будут проходить брахитерапию на основе изображений. Будут соблюдаться стандартные рекомендации по отчетности или назначению.

Трансляционные исследования

Перед применением нелфинавира и после ДЛТ в день 1-й ICRT будет взят образец крови по пять мл и биопсия опухоли. Фосфорилированный Akt и общий Akt будут определять методом проточной цитометрии/вестерн-блоттинга в качестве маркера проникновения лекарственного средства в опухоль. Уровень фосфорилированного Akt будет коррелировать с ответом опухоли, измеренным с помощью ПЭТ/КТ и МРТ (изменения в SUV max, измеренные с помощью ПЭТ, и изменения перфузии в опухоли, измеренные с помощью КТ, и уменьшение опухоли на МРТ). Уровни Akt будут измеряться у первых 60 пациентов (30 групп пациентов в каждой группе) как в лимфоцитах, так и в опухолевой ткани.

Многофункциональная ПЭТ и МРТ будут выполнены у первых 30 пациентов в каждой группе, чтобы получить представление об изменениях SUVmax опухоли и гипоксии после лечения нелфинавиром.

Это испытание представляет собой уникальную возможность проверить различные гипотезы в контексте будущих трансляционных исследований, поэтому образцы биопсии опухоли будут храниться в лаборатории клинической биологии ACTREC для будущих исследований биомаркеров. Для проверки различных гипотез нам потребуются замороженные ткани до и после лечения. В этом случае у каждой пациентки будет свой собственный контроль. Поэтому во время первой биопсии мы будем держать замороженный материал в жидком азоте.

Фармакокинетические исследования

Популяционная фармакокинетика нелфинавира будет изучаться в группе пациентов, получающих нелфинавир. Для этого будет применяться стратегия разреженной выборки. Отдел эпидемиологии и клинических исследований составляет таблицу случайных групп, и пациенты распределяются в одну из групп для отбора фармакокинетических проб. Пациенты будут распределены в одну из пяти групп последовательно. Четыре образца крови будут взяты у каждого пациента через 7-10 дней после начала приема нелфинавира. Время забора крови будет зависеть от группы, в которой находится пациент. Моменты отбора проб выбирают таким образом, чтобы охватить интервал введения лекарственного средства. Кроме того, перед введением последней дозы цисплатина будет взят еще один образец крови.