Radiosensibiliserende effekt av Nelfinavir i lokalt avansert karsinom i livmorhalsen (NELCER)

Studien er en enkeltsenter åpen randomisert, ublind fase III-studie for å evaluere effekten av et undersøkelseslegemiddel (Nelfinavir) i kombinasjon med standardbehandling bestående av ukentlig cisplatin og bekken EBRT i en kohort av pasienter diagnostisert med FIGO 2018 stadium III karsinom livmorhals.

Pasientregistrering / randomiseringsprosedyre

348 pasienter vil bli akkumulert fra Gynaec Oncology Service ved Tata Memorial Centre, Mumbai. En studiekoordinator ved TMC vil koordinere opptjenings- og studieprosessen og sørge for rask opptjening og forsvarlig dokumentasjon. Kvalifisering vil bli kontrollert basert på utvalgskriteriene og skriftlig informert samtykke vil bli innhentet før randomisering. Pasientene vil få passende tid til å bestemme seg for deltakelse. Randomisering vil være basert på et diagram utarbeidet ved hjelp av programvare ved hjelp av en tilfeldig sorteringsalgoritme. En screeningslogg vil bli opprettholdt og inkluderer detaljene om alle pasienter som er screenet.

Det er to studiearmer. I den eksperimentelle armen (Nelfinavir-armen) vil det påløpe 174 pasienter og i kontrollarmen (standardarmen) vil det påløpe 174 pasienter.

Hvis pasienten er randomisert til standard arm vil pasienten motta samtidig kjemoradiasjon og brakyterapi. Hvis pasienten er randomisert til nelfinavir-armen, vil nelfinavir startes med dosen 1250 mg to ganger daglig 5-7 dager før standardbehandling (kjemoradiasjon og brakyterapi)

Terapeutiske regimer

Cisplatin

Cisplatin vil bli administrert på ukentlig basis med en dose på 40 mg/m2 ved IV-infusjon over en periode på 1 time 2-4 timer før start av EBRT. Pasienten vil bli premedisinert med I.V Ondansetron for å forhindre emesis. Før kjemoterapi og etter kjemoterapi vil pasienten bli administrert IV væsker for effektiv renal clearance av cisplatin.

Nelfinavir

Nelfinavir tas oralt sammen med mat, fordi biotilgjengeligheten øker under påvirkning av mat. Behandlingen vil starte 5-7 dager før start av cellegiftstråling og vil fortsette under varigheten av ekstern strålebehandling (ingen Nelfinavir i helger eller strålepauser). Vi vil bruke en dose på 1250mg BID sammen med ukentlig cisplatin, 40mg/m2. Alle pasienter vil gjennomgå blodsukkerevaluering, EKG og lipidprofil ved baseline, behandlingsavslutning og ved 6 måneders oppfølging. Blodsukkeret vil også bli overvåket annenhver uke under kjemoradiasjon.

Administrering av bekken EBRT og brakyterapi

Alle pasienter vil gjennomgå baseline MR av abdomen og bekkenet (T2+ T1 med og uten kontrast+ diffusjon og perfusjon MR). Ekstra sekvensinnsamling som en del av forskning (som BOLD MRI vil bli utført på kun 60 pasienter (30 i hver arm). Ettersom MR vil bli brukt til responsvurdering og brakyterapiplanlegging, vil det i tillegg til aksiale bilder tas saggitale og koronale bilder ved hver undersøkelse. Pelvic EBRT vil leveres med standard 4-feltsteknikk ved bruk av 6MV/15 MV fotonstråler. Før levering av stråling vil pasienter bli simulert med CT-simulator for planlegging av strålearrangementene. Total dose av bekken EBRT vil være 45- 50Gy/23-25 ​​#/5 uker, og involverte noder vil motta en total EBRT-dose på 55 - 60Gy. Den foreskrevne dosen vil bli spesifisert i henhold til ICRU 50 retningslinjer. Alle pasienter vil bli behandlet med 3D konform ekstern stråling med målavgrensning og flerbladskollimatorbladforming. Biopsier vil bli utført på to forskjellige tidspunkter. En før behandlingsstart og en annen før siste dose med samtidig cisplatin. Pasientene vil bli evaluert av de berørte etterforskerne på en ukentlig basis under strålebehandling og all toksisitet vil bli dokumentert i henhold til CTCAE V4.0.

Alle pasienter vil gjennomgå bildebasert brakyterapi. Standard retningslinjer for rapportering eller resept vil bli fulgt.

Translasjonsforskningsstudier

Fem ml blodprøve og tumorbiopsier vil bli tatt før bruk av nelfinavir, og etter EBRT på dagen for 1. ICRT. Fosforylert Akt og total Akt vil bli bestemt ved bruk av flowcytometri/western blot-metoden, som en markør for penetrasjon av medikamentet inn i svulsten. Nivået av fosforylert Akt vil være korrelert med tumorrespons målt ved PET/CT & MR (endringer i SUV max målt ved PET og perfusjonsendringer i svulsten målt ved CT-skanning og tumorreduksjon i MR). Akt-nivåer vil bli målt i de første 60 pasientene (30 pasientkohorter i hver arm) både i lymfocyttene og i tumorvevet.

Multifunksjonell PET og MR vil bli utført hos de første 30 pasientene i hver arm for å få innsikt i endringer i tumor SUV max og hypoksi etter behandling med nelfinavir.

Denne studien representerer en unik mulighet til å teste ulike hypoteser i sammenheng med fremtidig translasjonsforskning, og derfor vil tumorbiopsiprøver bli lagret i det kliniske biologilaboratoriet ved ACTREC for fremtidige biomarkørstudier. For å teste ulike hypoteser vil vi kreve frosset vev før og etter behandling. I dette tilfellet vil hver pasient være sin egen kontroll. Derfor vil vi i løpet av den første biopsien holde noe frosset materiale i flytende nitrogen.

Farmakokinetiske studier

Populasjonsfarmakokinetikken til nelfinavir vil bli studert i gruppen pasienter som får nelfinavir. For dette vil sparsom prøvetakingsstrategi bli fulgt. En tilfeldig grupperingstabell vil bli generert av enheten for epidemiologi og kliniske studier, og pasienten vil bli tildelt en av gruppene for farmakokinetisk prøvetaking. Pasienter vil bli tildelt en av de fem gruppene sekvensielt. Fire blodprøver vil bli tatt fra hver pasient 7-10 dager etter oppstart av Nelfinavir. Tidspunkt for blodprøve vil være basert på gruppen pasienten er i. Prøvetakingstidspunktene er valgt slik at de dekker intervallet for medikamentadministrering. I tillegg vil det bli tatt en blodprøve til før siste dose med Cisplatin.