A nelfinavir sugárérzékenyítő hatása lokálisan előrehaladott méhnyakkarcinómában (NELCER)

A vizsgálat egy egyközpontú, nyílt elrendezésű, randomizált, nem vak III. fázisú vizsgálat, amelynek célja egy vizsgált gyógyszer (Nelfinavir) hatékonyságának értékelése a heti ciszplatinból és kismedencei EBRT-ből álló standard terápiával kombinálva olyan betegek csoportjában, akiknél FIGO 2018 III. stádiumú méhnyakrákot diagnosztizáltak.

Betegregisztrációs / randomizációs eljárás

348 beteget halmoznak fel a mumbai Tata Memorial Centre Nőgyógyászati ​​Onkológiai Szolgálatától. A TMC vizsgálati koordinátora koordinálja a felhalmozási és tanulmányi folyamatot, és gondoskodik a gyors felhalmozásról és a megfelelő dokumentációról. A jogosultságot a kiválasztási kritériumok alapján ellenőrizzük, és a véletlenszerű besorolást megelőzően írásos beleegyezést kapunk. A betegek megfelelő időt kapnak a részvételről való döntésre. A véletlenszerű rendezés egy véletlenszerű rendezési algoritmus segítségével szoftver segítségével készített diagramon fog alapulni. Szűrési naplót vezetünk, amely tartalmazza az összes szűrt beteg adatait.

Két tanulmányi kar létezik. A kísérleti karban (Nelfinavir kar) 174 beteg, a kontroll karban (standard kar) pedig 174 beteg halmozódik fel.

Ha a beteget a standard karba randomizálják, a beteg egyidejűleg kemosugárzást és brachyterápiát kap. Ha a beteget randomizálják a nelfinavir karba, akkor a nelfinavirt napi 1250 mg-os adaggal kezdik 5-7 nappal a standard kezelés (kemosugárzás és brachyterápia) előtt.

Terápiás rendek

Ciszplatin

A ciszplatint heti rendszerességgel adják be 40 mg/m2 dózisban, intravénás infúzióban, 1 órás időtartamban 2-4 órával az EBRT megkezdése előtt. A hányás megelőzése érdekében a beteget IV. V. Ondansetronnal premedikálják. A kemoterápia előtt és a kemoterápia után a betegnek intravénás folyadékot kell beadni a ciszplatin hatékony vese clearance-e érdekében.

Nelfinavir

A nelfinavirt szájon át, étkezés közben kell bevenni, mivel a biohasznosulás az étkezés hatására nő. A kezelést 5-7 nappal a kemosugárzás megkezdése előtt kezdik, és a külső sugárkezelés időtartama alatt (hétvégén vagy sugárzási szünetekben nem adják Nelfinavirt). Kétszer naponta 1250 mg-os adagot fogunk alkalmazni, heti 40 mg/m2 ciszplatin mellett. Minden beteg vércukorszint-értékelésen, EKG-n és lipidprofilon esik át a kiinduláskor, a kezelés befejezése után és 6 hónapos követés után. A vércukorszintet kéthetente is ellenőrizni fogják a kemoradiáció alatt.

Kismedencei EBRT és brachyterápia beadása

Minden betegnél átesik a has és a medence kiindulási MRI-je (T2+ T1 kontraszttal és anélkül+ diffúziós és perfúziós MRI). Extra szekvencia felvétel a kutatás részeként (például a BOLD MRI-t csak 60 betegen (mindegyik karon 30-an) végezzük el). Mivel az MRI-t a válasz értékelésére és a brachyterápia tervezésére használják, az axiális képek mellett saggitalis és coronalis felvételeket is készítenek minden vizsgálatkor. A kismedencei EBRT szabványos 4 mezős technikával lesz szállítva, 6 MV/15 MV fotonnyaláb használatával. A sugárzás beadása előtt a betegeket CT-szimulátorral szimulálják a sugárelrendezés megtervezéséhez. A kismedencei EBRT összdózisa 45-50Gy/23-25 ​​#/5 hét, az érintett csomópontok pedig 55-60Gy összdózist kapnak. Az előírt adagot az ICRU 50 irányelvei szerint kell meghatározni. Minden beteget 3D konform külső sugárzással kezelnek célponthatárolással és többlevelű kollimátor levélformázással. A biopsziát két különböző időpontban kell elvégezni. Egy a kezelés megkezdése előtt, egy másik pedig az egyidejű ciszplatin utolsó adagja előtt. Az érintett vizsgálók hetente értékelik a betegeket a sugárterápia során, és minden toxicitást dokumentálni fognak a CTCAE V4.0 szerint.

Minden beteg kép alapú brachyterápián esik át. A jelentéstételre vagy a felírásra vonatkozó szabványos irányelveket be kell tartani.

Translációs kutatási tanulmányok

A nelfinavir alkalmazása előtt és az EBRT után az 1. ICRT napján 5 ml vérmintát és tumorbiopsziát vesznek. A foszforilált Akt és a teljes Akt meghatározása flowcytometriás/western blot módszerrel történik, mint a gyógyszer tumorba való behatolásának markere. A foszforilált Akt szintje korrelál a PET/CT-vel és MRI-vel mért tumorválaszsal (a SUV max változásai PET-tel mérve és a tumor perfúziós változásai CT-vizsgálattal és a tumorcsökkenés MRI-vel mérve). Az Akt-szinteket az első 60 betegben (30 betegcsoport mindkét karban) mérik mind a limfocitákban, mind a tumorszövetben.

Multifunkcionális PET-et és MRI-t végeznek mindkét kar első 30 betegénél, hogy betekintést nyerjenek a tumor SUV max értékében és a hipoxiában bekövetkezett változásokba a nelfinavir-kezelést követően.

Ez a kísérlet egyedülálló lehetőséget kínál különféle hipotézisek tesztelésére a jövőbeli transzlációs kutatások keretében, ezért a tumorbiopsziás mintákat az ACTREC klinikai biológiai laboratóriumában tárolják majd a jövőbeni biomarker-vizsgálatok céljából. Különféle hipotézisek teszteléséhez fagyasztott szövetekre lesz szükségünk a kezelés előtt és után. Ebben az esetben minden beteg a saját irányítása alatt áll. Ezért az első biopszia ideje alatt a fagyasztott anyagot folyékony nitrogénben tartjuk.

Farmakokinetikai vizsgálatok

A nelfinavir populációs farmakokinetikáját a Nelfinavirt kapó betegek csoportjában vizsgálják. Ehhez ritka mintavételi stratégiát kell követni. Az epidemiológiai és klinikai vizsgálatok osztálya véletlenszerű csoportosítási táblázatot hoz létre, és a beteget beosztja az egyik csoportba farmakokinetikai mintavétel céljából. A betegeket sorrendben osztják be az öt csoport egyikébe. A Nelfinavir-kezelés megkezdése után 7-10 nappal minden betegtől négy vérmintát vesznek. A vérvétel időzítése a beteg csoportján alapulna. A mintavételi időpontokat úgy választjuk meg, hogy lefedjék a gyógyszer beadási időszakát. Ezenkívül még egy vérmintát vesznek a Cisplatin utolsó adagja előtt.