Efecto radiosensibilizador de nelfinavir en carcinoma de cuello uterino localmente avanzado (NELCER)

El ensayo es un estudio de fase III, aleatorizado, sin cegamiento, abierto y de un solo centro para evaluar la eficacia de un fármaco en investigación (nelfinavir) en combinación con una terapia estándar que consiste en cisplatino semanal y EBRT pélvica en una cohorte de pacientes diagnosticadas con carcinoma de cuello uterino en estadio III FIGO 2018.

Registro de pacientes/procedimiento de aleatorización

Se acumularán 348 pacientes del Servicio de oncología ginecológica del Tata Memorial Centre, Mumbai. Un coordinador de estudios en TMC coordinará el proceso de acumulación y estudio y garantizará la acumulación rápida y la documentación adecuada. La elegibilidad se verificará en función de los criterios de selección y se obtendrá el consentimiento informado por escrito antes de la aleatorización. A los pacientes se les dará el tiempo apropiado para decidir su participación. La aleatorización se basará en un gráfico preparado con la ayuda de un software que utiliza un algoritmo de clasificación aleatoria. Se mantendrá un registro de evaluación que incluirá los detalles de todos los pacientes evaluados.

Hay dos brazos de estudio. En el brazo experimental (brazo de nelfinavir) se acumularán 174 pacientes y en el brazo de control (brazo estándar) se acumularán 174 pacientes.

Si el paciente es aleatorizado al brazo estándar, el paciente recibirá quimiorradiación y braquiterapia concurrentes. Si el paciente es aleatorizado al brazo de nelfinavir, se iniciará el nelfinavir a la dosis de 1250 mg bid 5-7 días antes del tratamiento estándar (quimiorradiación y braquiterapia)

Regímenes terapéuticos

cisplatino

El cisplatino se administrará semanalmente con una dosis de 40 mg/m2 por infusión IV durante un período de 1 hora 2-4 horas antes del inicio de la EBRT. El paciente será premedicado con ondansetrón i.v. para prevenir la emesis. Antes y después de la quimioterapia, al paciente se le administrarán líquidos por vía intravenosa para lograr una eliminación renal eficaz del cisplatino.

nelfinavir

Nelfinavir se tomará por vía oral con alimentos, porque la biodisponibilidad aumenta bajo la influencia de los alimentos. El tratamiento comenzará de 5 a 7 días antes del inicio de la quimioterapia y continuará durante la duración de la radioterapia de haz externo (sin nelfinavir los fines de semana ni los descansos de la radiación). Usaremos una dosis de 1250 mg BID junto con cisplatino semanal, 40 mg /m2. Todos los pacientes se someterán a una evaluación de azúcar en sangre, ECG y perfil de lípidos al inicio, al finalizar el tratamiento ya los 6 meses de seguimiento. Los niveles de azúcar en la sangre también se controlarán cada 2 semanas mientras esté en quimiorradiación.

Administración de EBRT pélvica y braquiterapia

A todos los pacientes se les realizará una RM basal de abdomen y pelvis (T2+ T1 con y sin contraste+ RM de difusión y perfusión). La adquisición de secuencias adicionales como parte de la investigación (como BOLD MRI se realizará en solo 60 pacientes (30 en cada brazo). Como la resonancia magnética se utilizará para la evaluación de la respuesta y la planificación de la braquiterapia, además de las imágenes axiales, se obtendrán imágenes sagitales y coronales en cada examen. La EBRT pélvica se administrará mediante una técnica estándar de 4 campos utilizando haces de fotones de 6MV/15 MV. Antes de administrar la radiación, los pacientes serán simulados por un simulador de TC para planificar la disposición de los haces. La dosis total de EBRT pélvica será de 45 a 50 Gy/23 a 25 #/5 semanas, y los ganglios afectados recibirán una dosis total de EBRT de 55 a 60 Gy. La dosis prescrita se especificará de acuerdo con las directrices ICRU 50. Todos los pacientes serán tratados con radiación externa conformada 3D con delineación de objetivo y forma de hoja con colimador multihoja. Las biopsias se realizarán en dos momentos diferentes. Uno antes del inicio del tratamiento y otro antes de la última dosis de cisplatino concurrente. Los investigadores correspondientes evaluarán a los pacientes semanalmente durante la radioterapia y todas las toxicidades se documentarán de acuerdo con el CTCAE V4.0.

Todos los pacientes se someterán a braquiterapia basada en imágenes. Se seguirán las pautas estándar para el informe o la prescripción.

Estudios de investigación traslacional

Se tomarán muestras de sangre de cinco ml y biopsias del tumor antes del uso de nelfinavir y después de la EBRT el día del 1er ICRT. La Akt fosforilada y la Akt total se determinarán utilizando el método de citometría de flujo/western blot, como marcador de la penetración del fármaco en el tumor. El nivel de Akt fosforilada se correlacionará con la respuesta tumoral medida por PET/CT y MRI (cambios en el SUV máximo medido por PET y cambios de perfusión en el tumor medidos por CT scan y reducción tumoral en MRI). Los niveles de Akt se medirán en los primeros 60 pacientes (cohortes de 30 pacientes en cada brazo) tanto en los linfocitos como en el tejido tumoral.

Se realizarán PET y MRI multifuncionales en los primeros 30 pacientes de cada brazo para obtener información sobre los cambios en el SUV máximo del tumor y la hipoxia después del tratamiento con nelfinavir.

Este ensayo representa una oportunidad única para probar varias hipótesis en el contexto de futuras investigaciones traslacionales, por lo que las muestras de biopsias de tumores se almacenarán en el laboratorio de biología clínica de ACTREC para futuros estudios de biomarcadores. Para probar varias hipótesis, necesitaremos tejidos congelados antes y después del tratamiento. En este caso cada paciente será su propio control. Por lo tanto durante el tiempo de la primera biopsia mantendremos algún material congelado en nitrógeno líquido.

Estudios farmacocinéticos

Se estudiará la farmacocinética poblacional de nelfinavir en el grupo de pacientes que reciben Nelfinavir. Para ello, se seguirá la estrategia de muestreo disperso. La unidad de epidemiología y ensayos clínicos generará una tabla de agrupación aleatoria y el paciente se asignará a uno de los grupos para el muestreo farmacocinético. Los pacientes serán asignados a uno de los cinco grupos secuencialmente. Se recolectarán cuatro muestras de sangre de cada paciente 7-10 días después del inicio de Nelfinavir. El momento de la muestra de sangre se basaría en el grupo en el que se encuentra el paciente. Los puntos de tiempo de muestreo se seleccionan de modo que cubran el intervalo de administración del fármaco. Además, se recogerá una muestra de sangre más antes de la última dosis de administración de Cisplatino.