Radiosensibiliserande effekt av Nelfinavir vid lokalt avancerad livmoderhalscancer (NELCER)

Studien är en öppen randomiserad, oblindad fas III-studie med ett enda centrum för att utvärdera effektiviteten av ett prövningsläkemedel (Nelfinavir) i kombination med standardterapi bestående av cisplatin och bäcken EBRT varje vecka i en kohort av patienter som diagnostiserats med FIGO 2018 stadium III karcinom livmoderhals.

Patientregistrering/randomiseringsprocedur

348 patienter kommer att samlas in från Gynaec Oncology Service vid Tata Memorial Centre, Mumbai. En studiesamordnare vid TMC kommer att samordna periodiserings- och studieprocessen och säkerställa snabb intjäning och korrekt dokumentation. Behörighet kommer att kontrolleras baserat på urvalskriterierna och skriftligt informerat samtycke kommer att erhållas före randomisering. Patienterna kommer att ges lämplig tid att besluta om deltagande. Randomisering kommer att baseras på ett diagram framställt med hjälp av programvara med hjälp av en slumpvis sorteringsalgoritm. En screeninglogg kommer att föras och innehålla information om alla screenade patienter.

Det finns två studiearmar. I den experimentella armen (Nelfinavir-armen) kommer 174 patienter att samlas och i kontrollarmen (standardarmen) kommer 174 patienter att samlas.

Om patienten randomiseras till standardarmen kommer patienten att få samtidig kemoradiation och brachyterapi. Om patienten randomiseras till nelfinavir-armen kommer nelfinavir att påbörjas med dosen 1250 mg två gånger dagligen 5-7 dagar före standardbehandling (kemoradiation och brachyterapi)

Terapeutiska regimer

Cisplatin

Cisplatin kommer att administreras på veckobasis med en dos på 40 mg/m2 genom IV-infusion under en period av 1 timme 2-4 timmar före start av EBRT. Patienten kommer att premedicineras med I.V Ondansetron för att förhindra kräkningar. Före kemoterapi och efter kemoterapi kommer patienten att administreras IV-vätskor för effektiv renal clearance av cisplatin.

Nelfinavir

Nelfinavir kommer att tas oralt med mat, eftersom biotillgängligheten ökar under påverkan av mat. Behandlingen startar 5-7 dagar före start av cellgiftsstrålning och kommer att fortsätta under den externa strålbehandlingen (ingen Nelfinavir på helger eller strålpauser). Vi kommer att använda en dos på 1250 mg två gånger dagligen tillsammans med cisplatin varje vecka, 40 mg/m2. Alla patienter kommer att genomgå blodsockerutvärdering, EKG och lipidprofil vid baslinjen, behandlingen avslutas och efter 6 månaders uppföljning. Blodsocker kommer också att övervakas varannan vecka under kemoradiation.

Administration av bäcken EBRT och brachyterapi

Alla patienter kommer att genomgå baslinje-MR av buken och bäckenet (T2+ T1 med och utan kontrast+ diffusion och perfusions-MR). Extra sekvensinsamling som en del av forskning (som BOLD MRI kommer att utföras på endast 60 patienter (30 i varje arm). Eftersom MRT kommer att användas för svarsbedömning och brachyterapiplanering, kommer förutom axiella bilder saggitala och koronala bilder att tas vid varje undersökning. Pelvic EBRT kommer att levereras med standard 4-fältsteknik med 6MV/15 MV fotonstrålar. Före leverans av strålning kommer patienter att simuleras med CT-simulator för planering av strålarrangemangen. Total dos av bäcken EBRT kommer att vara 45-50Gy/23-25 ​​#/5 veckor, och involverade noder kommer att få en total EBRT-dos på 55-60Gy. Den föreskrivna dosen kommer att specificeras enligt ICRU 50 riktlinjer. Alla patienter kommer att behandlas med 3D-konform extern strålning med målavgränsning och formning av flerbladskollimatorblad. Biopsier kommer att utföras vid två olika tidpunkter. En före behandlingsstart och en annan före sista dosen av samtidig cisplatin. Patienterna kommer att utvärderas av berörda utredare varje vecka under strålbehandling och alla toxiciteter kommer att dokumenteras enligt CTCAE V4.0.

Alla patienter kommer att genomgå bildbaserad brachyterapi. Standardriktlinjer för rapportering eller ordination kommer att följas.

Translationella forskningsstudier

Fem ml blodprov och tumörbiopsier kommer att tas före användning av nelfinavir och efter EBRT på dagen för 1:a ICRT. Fosforylerad Akt och total Akt kommer att bestämmas med flödescytometri/western blot-metoden, som en markör för penetration av läkemedlet i tumören. Nivån av fosforylerad Akt kommer att korreleras med tumörsvar mätt med PET/CT & MRI (förändringar i SUV max mätt med PET och perfusionsförändringar i tumören mätt med CT-skanning och tumörreduktion i MRT). Akt-nivåer kommer att mätas i de första 60 patienterna (30 patientkohorter i varje arm) både i lymfocyterna och i tumörvävnaden.

Multifunktionell PET och MRI kommer att göras i de första 30 patienterna i varje arm för att få insikt i förändringar i tumör SUV max och hypoxi efter behandling med nelfinavir.

Denna studie representerar en unik möjlighet att testa olika hypoteser i samband med framtida translationell forskning, och därför kommer tumörbiopsiprover att lagras i det kliniska biologilabbet vid ACTREC för framtida biomarkörstudier. För att testa olika hypoteser kommer vi att kräva frysta vävnader före och efter behandlingen. I detta fall kommer varje patient att vara sin egen kontroll. Därför kommer vi att hålla lite fruset material i flytande kväve under tiden för den första biopsien.

Farmakokinetiska studier

Populationsfarmakokinetiken för nelfinavir kommer att studeras i gruppen patienter som får Nelfinavir. För detta kommer en sparsam provtagningsstrategi att följas. En slumpmässig grupperingstabell kommer att genereras av enheten för epidemiologi och kliniska prövningar och patienten kommer att tilldelas en av grupperna för farmakokinetisk provtagning. Patienterna kommer att tilldelas en av de fem grupperna sekventiellt. Fyra blodprover kommer att tas från varje patient 7-10 dagar efter starten av Nelfinavir. Tidpunkten för blodprov skulle baseras på den grupp där patienten är. Provtagningstidpunkterna är så valda att de täcker intervallet för läkemedelsadministrering. Dessutom kommer ytterligare ett blodprov att tas före den sista dosen av administrering av Cisplatin.