Effetto radiosensibilizzante del nelfinavir nel carcinoma della cervice localmente avanzato (NELCER)

Lo studio è uno studio di fase III randomizzato in aperto, in aperto, a centro singolo, per valutare l'efficacia di un farmaco sperimentale (Nelfinavir) in combinazione con la terapia standard costituita da cisplatino settimanale ed EBRT pelvica in una coorte di pazienti con diagnosi di FIGO 2018 stadio III Carcinoma della cervice.

Procedura di registrazione/randomizzazione del paziente

348 pazienti saranno maturati dal Gynaec Oncology Service del Tata Memorial Centre, Mumbai. Un coordinatore dello studio presso TMC coordinerà il processo di acquisizione e studio e assicurerà un rapido accumulo e una documentazione adeguata. L'idoneità sarà verificata in base ai criteri di selezione e il consenso informato scritto sarà ottenuto prima della randomizzazione. Ai pazienti verrà concesso il tempo necessario per decidere se partecipare. La randomizzazione si baserà su un grafico preparato con l'ausilio di un software utilizzando un algoritmo di ordinamento casuale. Verrà mantenuto un registro di screening che includerà i dettagli di tutti i pazienti sottoposti a screening.

Ci sono due bracci di studio. Nel braccio sperimentale (braccio Nelfinavir) verranno maturati 174 pazienti e nel braccio di controllo (braccio standard) verranno maturati 174 pazienti.

Se il paziente viene randomizzato al braccio standard, il paziente riceverà contemporaneamente chemioradioterapia e brachiterapia. Se il paziente viene randomizzato al braccio nelfinavir, nelfinavir verrà avviato alla dose di 1250 mg bid 5-7 giorni prima del trattamento standard (chemioradioterapia e brachiterapia)

Regimi terapeutici

Cisplatino

Il cisplatino verrà somministrato su base settimanale con una dose di 40 mg/m2 mediante infusione endovenosa per un periodo di 1 ora 2-4 ore prima dell'inizio dell'EBRT. Il paziente verrà premedicato con ondansetron endovenoso per prevenire l'emesi. Prima e dopo la chemioterapia, al paziente verranno somministrati fluidi EV per un'efficace clearance renale del cisplatino.

Nelfinavir

Nelfinavir sarà assunto per via orale con il cibo, poiché la biodisponibilità aumenta sotto l'influenza del cibo. Il trattamento inizierà 5-7 giorni prima dell'inizio della chemioterapia e continuerà per tutta la durata della radioterapia a fasci esterni (niente nelfinavir nei fine settimana o interruzioni di radiazioni). Useremo una dose di 1250 mg BID insieme a cisplatino settimanale, 40 mg/m2. Tutti i pazienti saranno sottoposti a valutazione della glicemia, ECG e profilo lipidico al basale, al completamento del trattamento ea 6 mesi di follow-up. Gli zuccheri nel sangue saranno monitorati anche ogni 2 settimane durante la chemioradioterapia.

Somministrazione di EBRT pelvica e brachiterapia

Tutti i pazienti saranno sottoposti a risonanza magnetica basale dell'addome e del bacino (T2 + T1 con e senza contrasto + diffusione e perfusione MRI). L'acquisizione di sequenze extra come parte della ricerca (come BOLD MRI verrà eseguita solo su 60 pazienti (30 in ciascun braccio). Poiché la risonanza magnetica verrà utilizzata per la valutazione della risposta e la pianificazione della brachiterapia, oltre alle immagini assiali saranno ottenute immagini sagittale e coronale ad ogni esame. L'EBRT pelvico verrà fornito con la tecnica standard a 4 campi utilizzando fasci di fotoni da 6 MV/15 MV. Prima dell'erogazione delle radiazioni, i pazienti saranno simulati dal simulatore CT per pianificare le disposizioni del fascio. La dose totale di EBRT pelvica sarà di 45-50 Gy/23-25 ​​#/5 settimane e i linfonodi interessati riceveranno una dose totale di EBRT di 55-60 Gy. La dose prescritta sarà specificata secondo le linee guida ICRU 50. Tutti i pazienti saranno trattati con radiazioni esterne conformazionali 3D con delineazione del bersaglio e modellatura delle foglie del collimatore multifoglia. Le biopsie verranno eseguite in due momenti diversi. Uno prima dell'inizio del trattamento e un altro prima dell'ultima dose di cisplatino concomitante. I pazienti saranno valutati dagli investigatori interessati su base settimanale durante la radioterapia e tutte le tossicità saranno documentate secondo il CTCAE V4.0.

Tutti i pazienti saranno sottoposti a brachiterapia basata sull'immagine. Saranno seguite le linee guida standard per la segnalazione o la prescrizione.

Studi di ricerca traslazionale

Verranno prelevati cinque ml di campioni di sangue e biopsie tumorali prima dell'uso di nelfinavir e dopo l'EBRT il giorno del 1° ICRT. L'Akt fosforilato e l'Akt totale saranno determinati mediante citometria a flusso/western blot, come marker di penetrazione del farmaco nel tumore. Il livello di Akt fosforilato sarà correlato con la risposta del tumore misurata mediante PET/TC e MRI (variazioni del SUV max misurate mediante PET e variazioni della perfusione nel tumore misurate mediante TAC e riduzione del tumore alla MRI). I livelli di Akt saranno misurati nei primi 60 pazienti (30 coorti di pazienti in ciascun braccio) sia nei linfociti che nel tessuto tumorale.

La PET multifunzionale e la risonanza magnetica verranno eseguite nei primi 30 pazienti di ciascun braccio per ottenere informazioni sui cambiamenti nel SUV max del tumore e nell'ipossia dopo il trattamento con nelfinavir.

Questo studio rappresenta un'opportunità unica per testare varie ipotesi nel contesto della futura ricerca traslazionale, pertanto i campioni di biopsia tumorale saranno conservati nel laboratorio di biologia clinica di ACTREC per futuri studi sui biomarcatori. Per testare varie ipotesi avremo bisogno di tessuti congelati prima e dopo il trattamento. In questo caso ogni paziente sarà il suo controllo. Pertanto durante il tempo della prima biopsia manterremo del materiale congelato in azoto liquido.

Studi di farmacocinetica

La farmacocinetica di popolazione del nelfinavir sarà studiata nel gruppo di pazienti trattati con nelfinavir. Per questo, verrà seguita una strategia di campionamento sparso. Una tabella di raggruppamento casuale sarà generata dall'unità di epidemiologia e studi clinici e il paziente sarà assegnato a uno dei gruppi per il campionamento farmacocinetico. I pazienti saranno assegnati a uno dei cinque gruppi in sequenza. Verranno raccolti quattro campioni di sangue da ciascun paziente 7-10 giorni dopo l'inizio del Nelfinavir. La tempistica del campione di sangue si baserebbe sul gruppo in cui si trova il paziente. I punti temporali di campionamento sono selezionati in modo da coprire l'intervallo di somministrazione del farmaco. Inoltre verrà prelevato un altro campione di sangue prima dell'ultima dose di somministrazione di cisplatino.