Efeito radiossensibilizante do nelfinavir no carcinoma localmente avançado do colo do útero (NELCER)

O estudo é um estudo de fase III randomizado, não cego, de centro único, para avaliar a eficácia de um medicamento experimental (Nelfinavir) em combinação com a terapia padrão que consiste em cisplatina semanal e EBRT pélvico em coorte de pacientes diagnosticados com carcinoma do colo do útero FIGO 2018 estágio III.

Procedimento de registro/randomização do paciente

348 pacientes serão provenientes do Serviço de Oncologia Ginecológica do Tata Memorial Centre, em Mumbai. Um coordenador de estudo na TMC coordenará o processo de acúmulo e estudo e garantirá o acúmulo imediato e a documentação adequada. A elegibilidade será verificada com base nos critérios de seleção e o consentimento informado por escrito será obtido antes da randomização. Os pacientes terão tempo adequado para decidir pela participação. A randomização será baseada em um gráfico elaborado com o auxílio de um software utilizando um algoritmo de ordenação aleatória. Um registro de triagem será mantido e incluirá os detalhes de todos os pacientes triados.

Existem dois braços de estudo. No braço experimental (braço Nelfinavir) serão acumulados 174 pacientes e no braço de controle (braço padrão) serão acumulados 174 pacientes.

Se o paciente for randomizado para o braço padrão, o paciente receberá quimiorradiação e braquiterapia concomitantes. Se o paciente for randomizado para o braço de nelfinavir, o nelfinavir será iniciado na dose de 1250 mg duas vezes por dia 5-7 dias antes do tratamento padrão (quimiorradiação e braquiterapia)

Regimes terapêuticos

cisplatina

A cisplatina será administrada semanalmente com uma dose de 40 mg/m2 por infusão IV durante um período de 1 hora 2-4 horas antes do início da EBRT. O paciente será pré-medicado com Ondansetrona I.V para evitar êmese. Pré-quimioterapia e pós-quimioterapia, o paciente receberá fluidos IV para depuração renal eficaz da cisplatina.

Nelfinavir

Nelfinavir será administrado por via oral com alimentos, porque a biodisponibilidade aumenta sob a influência dos alimentos. O tratamento começará 5-7 dias antes do início da quimioterapia e continuará durante a radioterapia externa (sem Nelfinavir nos fins de semana ou intervalos de radiação). Estaremos usando uma dose de 1250mg BID junto com cisplatina semanal, 40mg/m2. Todos os pacientes serão submetidos a avaliação de açúcar no sangue, ECG e perfil lipídico na linha de base, conclusão do tratamento e em 6 meses de acompanhamento. Os açúcares no sangue também serão monitorados a cada 2 semanas durante a quimiorradiação.

Administração de EBRT pélvica e braquiterapia

Todos os pacientes serão submetidos a ressonância magnética basal de abdome e pelve (T2+ T1 com e sem contraste+ difusão e perfusão). A aquisição de sequência extra como parte da pesquisa (como BOLD MRI será realizada em apenas 60 pacientes (30 em cada braço). Como a ressonância magnética será utilizada para avaliação da resposta e planejamento da braquiterapia, além das imagens axiais, serão obtidas imagens sagitais e coronais a cada exame. O EBRT pélvico será fornecido pela técnica padrão de 4 campos usando feixes de fótons de 6MV/15MV. Antes da entrega da radiação, os pacientes serão simulados pelo simulador de TC para planejar os arranjos do feixe. A dose total de EBRT pélvica será de 45-50Gy/23-25 ​​#/5 semanas, e os linfonodos envolvidos receberão uma dose total de EBRT de 55-60Gy. A dose prescrita será especificada de acordo com as diretrizes ICRU 50. Todos os pacientes serão tratados com radiação externa conformada 3D com delineamento de alvo e modelagem de folha de colimador multifolhas. As biópsias serão realizadas em dois momentos diferentes. Um antes do início do tratamento e outro antes da última dose de cisplatina concomitante. Os pacientes serão avaliados pelos investigadores envolvidos semanalmente durante a radioterapia e todas as toxicidades serão documentadas de acordo com o CTCAE V4.0.

Todos os pacientes serão submetidos à braquiterapia baseada em imagem. Diretrizes padrão para relatórios ou prescrição serão seguidas.

Estudos de pesquisa translacional

Amostras de sangue de cinco ml e biópsias de tumor serão coletadas antes do uso do nelfinavir e após o EBRT no dia do 1º ICRT. A Akt fosforilada e a Akt total serão determinadas pelo método de fluxocitometria/western blot, como marcador de penetração da droga no tumor. O nível de Akt fosforilado será correlacionado com a resposta tumoral medida por PET/CT e MRI (alterações no SUV max medido por PET e alterações de perfusão no tumor medidas por tomografia computadorizada e redução do tumor em MRI). Os níveis de Akt serão medidos nos primeiros 60 pacientes (30 coortes de pacientes em cada braço) tanto nos linfócitos quanto no tecido tumoral.

PET multifuncional e ressonância magnética serão realizados nos primeiros 30 pacientes de cada braço para obter informações sobre as alterações no tumor SUV max e hipóxia após o tratamento com nelfinavir.

Este estudo representa uma oportunidade única para testar várias hipóteses no contexto de futuras pesquisas translacionais, portanto, amostras de biópsia de tumor serão armazenadas no laboratório de biologia clínica do ACTREC para futuros estudos de biomarcadores. Para testar várias hipóteses, precisaremos de tecidos congelados antes e depois do tratamento. Neste caso, cada paciente será seu próprio controle. Portanto, durante o tempo da primeira biópsia, manteremos algum material congelado em nitrogênio líquido.

Estudos farmacocinéticos

A farmacocinética populacional do nelfinavir será estudada no grupo de pacientes recebendo Nelfinavir. Para isso, estratégia de amostragem esparsa será seguida. Uma tabela de agrupamento aleatório será gerada pela unidade de epidemiologia e ensaios clínicos e o paciente será alocado em um dos grupos para amostragem farmacocinética. Os pacientes serão alocados em um dos cinco grupos sequencialmente. Quatro amostras de sangue serão coletadas de cada paciente 7-10 dias após o início do Nelfinavir. O tempo da amostra de sangue seria baseado no grupo em que o paciente está. Os pontos de tempo de amostragem são selecionados de modo a cobrir o intervalo de administração do medicamento. Além disso, mais uma amostra de sangue será coletada antes da última dose de administração de Cisplatina.