Nelfinaviirin radioherkistävä vaikutus paikallisesti edenneessä kohdunkaulan karsinoomassa (NELCER)

Tutkimus on yhden keskuksen avoin satunnaistettu sokkoutettu vaiheen III tutkimus, jossa arvioidaan tutkimuslääkkeen (Nelfinaviirin) tehoa yhdistettynä viikoittaiseen sisplatiiniin ja lantion alueen EBRT:hen, potilailla, joilla on diagnosoitu FIGO 2018 -vaiheen III kohdunkaulan karsinooma.

Potilaiden rekisteröinti/satunnaistaminen

348 potilasta kertyy Mumbain Tata Memorial Centren Gynaec Oncology Servicestä. TMC:n opintokoordinaattori koordinoi karsinta- ja opintoprosessia ja varmistaa nopean karttuman ja asianmukaisen dokumentoinnin. Kelpoisuus tarkistetaan valintakriteerien perusteella ja kirjallinen tietoinen suostumus hankitaan ennen satunnaistamista. Potilaille annetaan riittävästi aikaa päättää osallistumisesta. Satunnaistaminen perustuu satunnaislajittelualgoritmia käyttävän ohjelmiston avulla laadittuun kaavioon. Seulontalokia pidetään, ja se sisältää tiedot kaikista seulotuista potilaista.

Opintovarsia on kaksi. Kokeelliseen ryhmään (Nelfinaviiri-haara) 174 potilasta kertyy ja kontrolliryhmään (Standard-haara) 174 potilasta.

Jos potilas satunnaistetaan standardihaaraan, potilas saa samanaikaisesti kemoterapiaa ja brakyterapiaa. Jos potilas satunnaistetaan nelfinaviiriryhmään, nelfinaviiri aloitetaan annoksella 1250 mg kahdesti 5-7 päivää ennen standardihoitoa (kemosäteilytys ja brakyterapia).

Terapeuttiset hoito-ohjelmat

sisplatiini

Sisplatiinia annetaan viikoittain annoksella 40 mg/m2 suonensisäisenä infuusiona 1 tunnin aikana 2–4 ​​tuntia ennen EBRT:n aloittamista. Potilaalle annetaan esilääkitys suonensisäisellä Ondansetronilla oksentamisen estämiseksi. Ennen kemoterapiaa ja kemoterapian jälkeen potilaalle annetaan IV-nesteitä sisplatiinin tehokkaan munuaispuhdistuman varmistamiseksi.

Nelfinaviiri

Nelfinaviiri otetaan suun kautta ruoan kanssa, koska biologinen hyötyosuus kasvaa ruoan vaikutuksesta. Hoito aloitetaan 5-7 päivää ennen kemosäteilyn aloittamista ja jatkuu ulkoisen sädehoidon ajan (ei Nelfinaviiria viikonloppuisin tai säteilytaukoina). Käytämme 1250 mg:n annosta kahdesti päivässä yhdessä viikoittaisen sisplatiinin kanssa, 40 mg/m2. Kaikille potilaille tehdään verensokeriarviointi, EKG ja lipidiprofiili lähtötilanteessa, hoidon päätyttyä ja 6 kuukauden seurannan jälkeen. Verensokeria seurataan myös 2 viikon välein kemosäteilyhoidon aikana.

Lantion EBRT:n ja brakyterapian antaminen

Kaikille potilaille tehdään vatsan ja lantion magneettikuvaus (T2+ T1 kontrastin kanssa ja ilman + diffuusio- ja perfuusio-MRI). Ylimääräinen sekvenssin hankinta osana tutkimusta (kuten BOLD MRI tehdään vain 60 potilaalle (30 kummassakin käsivarressa). Koska magneettikuvausta käytetään vasteen arvioinnissa ja brakyterapian suunnittelussa, aksiaalikuvien lisäksi saadaan jokaisessa tutkimuksessa sagitaali- ja koronakuvia. Lantion EBRT toimitetaan tavallisella 4 kenttätekniikalla käyttämällä 6MV/15 MV fotonisäteitä. Ennen säteilyn antamista potilaita simuloidaan TT-simulaattorilla sädejärjestelyjen suunnittelua varten. Lantion EBRT:n kokonaisannos on 45-50Gy/23-25#/5 viikkoa, ja siihen osallistuvat solmut saavat 55-60Gy:n kokonaisannoksen. Määrätty annos määritetään ICRU 50 -ohjeiden mukaisesti. Kaikkia potilaita hoidetaan 3D-konformisella ulkoisella säteilyllä, jossa on kohteen rajaus ja monilehtinen kollimaattorilehtien muotoilu. Biopsiat suoritetaan kahdessa eri ajankohtana. Yksi ennen hoidon aloittamista ja toinen ennen viimeistä samanaikaista sisplatiiniannosta. Asianomaiset tutkijat arvioivat potilaat viikoittain sädehoidon aikana ja kaikki toksisuudet dokumentoidaan CTCAE V4.0:n mukaisesti.

Kaikille potilaille suoritetaan kuvapohjainen brakyterapia. Raportointia tai lääkemääräystä koskevia vakioohjeita noudatetaan.

Translaatiotutkimukset

Viisi ml:n verinäyte ja kasvainbiopsiat otetaan ennen nelfinaviirin käyttöä ja EBRT:n jälkeen ensimmäisenä ICRT-päivänä. Fosforyloitu Akt ja kokonais-Akt määritetään käyttämällä virtaussytometria/western blot -menetelmää lääkkeen kasvaimeen tunkeutumisen merkkiaineena. Fosforyloidun Akt:n taso korreloidaan kasvainvasteen kanssa mitattuna PET/CT:llä ja MRI:llä (muutokset SUV max:ssa PET:llä mitattuna ja perfuusiomuutokset kasvaimessa mitattuna CT-skannauksella ja kasvaimen väheneminen MRI:ssä). Akt-tasot mitataan ensimmäisillä 60 potilaalla (30 potilaskohorttia kussakin käsivarressa) sekä lymfosyyteistä että kasvainkudoksesta.

Monitoiminen PET ja MRI tehdään kummankin haaran ensimmäisille 30 potilaalle saadakseen käsityksen kasvaimen SUV max -arvojen ja hypoksian muutoksista nelfinaviirihoidon jälkeen.

Tämä tutkimus tarjoaa ainutlaatuisen mahdollisuuden testata erilaisia ​​hypoteeseja tulevan translaatiotutkimuksen yhteydessä, joten kasvainbiopsianäytteet säilytetään ACTRECin kliinisen biologian laboratoriossa tulevia biomarkkeritutkimuksia varten. Erilaisten hypoteesien testaamiseksi tarvitsemme jäädytettyjä kudoksia ennen hoitoa ja sen jälkeen. Tässä tapauksessa jokainen potilas on oma kontrollinsa. Siksi ensimmäisen biopsian aikana pidämme jäädytettyä materiaalia nestetypessä.

Farmakokineettiset tutkimukset

Nelfinaviirin populaatiofarmakokinetiikkaa tutkitaan potilasryhmässä, joka saa nelfinaviiria. Tätä varten noudatetaan harvaa näytteenottostrategiaa. Epidemiologia- ja kliiniset tutkimukset -yksikkö muodostaa satunnaisen ryhmittelytaulukon ja potilas jaetaan johonkin ryhmistä farmakokineettistä näytteenottoa varten. Potilaat jaetaan peräkkäin yhteen viidestä ryhmästä. Jokaiselta potilaalta otetaan neljä verinäytettä 7-10 päivää Nelfinavir-hoidon aloittamisen jälkeen. Verinäytteen ajoitus perustuisi ryhmään, jossa potilas on. Näytteenottoajankohdat valitaan siten, että ne kattavat lääkkeen antovälin. Lisäksi otetaan vielä yksi verinäyte ennen viimeistä sisplatiiniannosta.