Strahlensensibilisierende Wirkung von Nelfinavir bei lokal fortgeschrittenem Zervixkarzinom (NELCER)

Die Studie ist eine monozentrische, offene, randomisierte, unverblindete Phase-III-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit eines Prüfpräparats (Nelfinavir) in Kombination mit einer Standardtherapie, bestehend aus wöchentlichem Cisplatin und Becken-EBRT, in einer Kohorte von Patienten mit diagnostiziertem FIGO-2018-Stadium-III-Karzinom des Gebärmutterhalses.

Patientenregistrierung / Randomisierungsverfahren

348 Patienten werden vom Gynaec Oncology Service des Tata Memorial Centre, Mumbai, aufgenommen. Ein Studienkoordinator bei TMC koordiniert den Anrechnungs- und Studienprozess und stellt eine zeitnahe Anrechnung und ordnungsgemäße Dokumentation sicher. Die Eignung wird anhand der Auswahlkriterien überprüft und vor der Randomisierung wird eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt. Den Patienten wird ausreichend Zeit gegeben, um sich für eine Teilnahme zu entscheiden. Die Randomisierung basiert auf einem Diagramm, das mit Hilfe einer Software unter Verwendung eines zufälligen Sortieralgorithmus erstellt wurde. Es wird ein Screening-Protokoll geführt, das die Details aller untersuchten Patienten enthält.

Es gibt zwei Studienarme. Im experimentellen Arm (Nelfinavir-Arm) werden 174 Patienten aufgenommen und im Kontrollarm (Standard-Arm) werden 174 Patienten aufgenommen.

Wenn der Patient in den Standardarm randomisiert wird, erhält er gleichzeitig eine Radiochemotherapie und Brachytherapie. Wenn der Patient in den Nelfinavir-Arm randomisiert wird, wird mit Nelfinavir in einer Dosis von 1250 mg zweimal täglich 5-7 Tage vor der Standardbehandlung (Radiochemotherapie & Brachytherapie) begonnen.

Therapeutische Regime

Cisplatin

Cisplatin wird wöchentlich mit einer Dosis von 40 mg/m2 als IV-Infusion über einen Zeitraum von 1 Stunde 2-4 Stunden vor Beginn der EBRT verabreicht. Der Patient wird mit intravenös verabreichtem Ondansetron prämediziert, um Erbrechen zu verhindern. Vor der Chemotherapie und nach der Chemotherapie werden dem Patienten intravenöse Flüssigkeiten verabreicht, um eine effektive renale Clearance von Cisplatin zu erreichen.

Nelfinavir

Nelfinavir wird oral mit Nahrung eingenommen, da die Bioverfügbarkeit unter dem Einfluss von Nahrung zunimmt. Die Behandlung beginnt 5-7 Tage vor Beginn der Chemobestrahlung und wird für die Dauer der externen Strahlentherapie fortgesetzt (kein Nelfinavir an Wochenenden oder Bestrahlungspausen). Wir werden eine Dosis von 1250 mg BID zusammen mit wöchentlichem Cisplatin, 40 mg /m2, verwenden. Alle Patienten werden zu Beginn, nach Abschluss der Behandlung und nach 6 Monaten der Nachsorge einer Blutzuckeruntersuchung, einem EKG und einem Lipidprofil unterzogen. Der Blutzucker wird auch alle 2 Wochen während der Chemotherapie überwacht.

Verabreichung von Becken-EBRT und Brachytherapie

Alle Patienten werden einer Basis-MRT von Abdomen und Becken unterzogen (T2 + T1 mit und ohne Kontrast + Diffusion und Perfusions-MRT). Zusätzliche Sequenzakquisition als Teil der Forschung (wie BOLD MRI wird nur an 60 Patienten (30 in jedem Arm) durchgeführt). Da die MRT zur Beurteilung des Ansprechens und zur Planung der Brachytherapie verwendet wird, werden zusätzlich zu den axialen Bildern bei jeder Untersuchung sagitale und koronale Bilder erhalten. Die Becken-EBRT wird mit einer Standard-4-Feld-Technik unter Verwendung von 6MV/15-MV-Photonenstrahlen geliefert. Vor der Bestrahlung werden die Patienten mit einem CT-Simulator simuliert, um die Strahlanordnungen zu planen. Die Gesamtdosis der EBRT im Beckenbereich beträgt 45–50 Gy/23–25 #/5 Wochen, und die betroffenen Knoten erhalten eine EBRT-Gesamtdosis von 55–60 Gy. Die verschriebene Dosis wird gemäß den ICRU 50-Richtlinien angegeben. Alle Patienten werden mit konformer externer 3D-Strahlung mit Zielabgrenzung und Multileaf-Kollimatorblattformung behandelt. Biopsien werden zu zwei verschiedenen Zeitpunkten durchgeführt. Eine vor Beginn der Behandlung und eine weitere vor der letzten gleichzeitigen Gabe von Cisplatin. Die Patienten werden während der Strahlentherapie wöchentlich von den zuständigen Prüfärzten untersucht, und alle Toxizitäten werden gemäß CTCAE V4.0 dokumentiert.

Alle Patienten werden einer bildbasierten Brachytherapie unterzogen. Standardrichtlinien für die Meldung oder Verschreibung werden befolgt.

Translationale Forschungsstudien

Vor der Anwendung von Nelfinavir und nach der EBRT am Tag der 1. ICRT werden 5 ml Blutproben und Tumorbiopsien entnommen. Phosphoryliertes Akt und Gesamt-Akt werden unter Verwendung von Durchflusszytometrie/Western-Blot-Verfahren als Marker für das Eindringen des Arzneimittels in den Tumor bestimmt. Der Spiegel von phosphoryliertem Akt wird mit der Tumorreaktion, gemessen durch PET/CT und MRT, korreliert (Änderungen des SUV max, gemessen durch PET und Perfusionsänderungen im Tumor, gemessen durch CT-Scan und Tumorreduktion im MRT). Akt-Spiegel werden bei den ersten 60 Patienten (30 Patientenkohorten in jedem Arm) sowohl in den Lymphozyten als auch im Tumorgewebe gemessen.

Bei den ersten 30 Patienten jedes Arms werden multifunktionale PET und MRT durchgeführt, um einen Einblick in die Veränderungen des Tumor-SUVmax und der Hypoxie nach der Behandlung mit Nelfinavir zu erhalten.

Diese Studie stellt eine einzigartige Gelegenheit dar, verschiedene Hypothesen im Kontext zukünftiger translationaler Forschung zu testen, daher werden Tumorbiopsieproben im klinisch-biologischen Labor von ACTREC für zukünftige Biomarkerstudien aufbewahrt. Um verschiedene Hypothesen zu testen, benötigen wir vor und nach der Behandlung gefrorenes Gewebe. In diesem Fall ist jede Patientin ihre eigene Kontrolle. Daher werden wir während der Zeit der ersten Biopsie etwas gefrorenes Material in flüssigem Stickstoff aufbewahren.

Pharmakokinetische Studien

Die Populationspharmakokinetik von Nelfinavir wird in der Gruppe von Patienten untersucht, die Nelfinavir erhalten. Dazu wird eine Sparse-Sampling-Strategie verfolgt. Eine zufällige Gruppierungstabelle wird von der Abteilung für Epidemiologie und klinische Studien erstellt und der Patient wird einer der Gruppen für die pharmakokinetische Probenahme zugewiesen. Die Patienten werden nacheinander einer der fünf Gruppen zugeteilt. 7-10 Tage nach Beginn der Nelfinavir-Behandlung werden von jedem Patienten vier Blutproben entnommen. Der Zeitpunkt der Blutentnahme würde auf der Gruppe basieren, in der sich der Patient befindet. Die Probenahmezeitpunkte werden so ausgewählt, dass sie das Intervall der Arzneimittelverabreichung abdecken. Zusätzlich wird vor der letzten Gabe von Cisplatin eine weitere Blutprobe entnommen.