Effet radiosensibilisant du nelfinavir dans le carcinome localement avancé du col de l'utérus (NELCER)

L'essai est une étude de phase III, randomisée, ouverte, à centre unique, visant à évaluer l'efficacité d'un médicament expérimental (Nelfinavir) en association avec un traitement standard consistant en cisplatine hebdomadaire et EBRT pelvien dans une cohorte de patients diagnostiqués avec le cancer du col de l'utérus de stade III FIGO 2018.

Enregistrement des patients / procédure de randomisation

348 patients seront recrutés par le service d'oncologie gynécologique du Tata Memorial Center, à Mumbai. Un coordinateur d'étude au TMC coordonnera le processus d'accumulation et d'étude et assurera une accumulation rapide et une documentation appropriée. L'éligibilité sera vérifiée sur la base des critères de sélection et un consentement éclairé écrit sera obtenu avant la randomisation. Les patients auront le temps nécessaire pour décider de participer. La randomisation sera basée sur un tableau préparé à l'aide d'un logiciel utilisant un algorithme de tri aléatoire. Un journal de dépistage sera tenu et inclura les détails de tous les patients dépistés.

Il y a deux bras d'étude. Dans le bras expérimental (bras nelfinavir), 174 patients seront comptabilisés et dans le bras contrôle (bras standard), 174 patients seront comptabilisés.

Si le patient est randomisé dans le bras standard, le patient recevra simultanément une chimioradiothérapie et une curiethérapie. Si le patient est randomisé dans le bras nelfinavir, le nelfinavir sera démarré à la dose de 1 250 mg bid 5 à 7 jours avant le traitement standard (chimioradiothérapie et curiethérapie)

Régimes thérapeutiques

Cisplatine

Le cisplatine sera administré sur une base hebdomadaire avec une dose de 40 mg/m2 par perfusion IV sur une période de 1 heure 2 à 4 heures avant le début de l'EBRT. Le patient sera prémédiqué avec I.V Ondansetron pour prévenir les vomissements. Avant et après la chimiothérapie, le patient recevra des fluides IV pour une clairance rénale efficace du cisplatine.

Nelfinavir

Le nelfinavir sera pris par voie orale avec de la nourriture, car la biodisponibilité augmente sous l'influence de la nourriture. Le traitement commencera 5 à 7 jours avant le début de la radiothérapie et se poursuivra pendant toute la durée de la radiothérapie externe (pas de Nelfinavir le week-end ou les pauses radiologiques). Nous utiliserons une dose de 1250mg BID avec du cisplatine hebdomadaire, 40mg/m2. Tous les patients subiront une évaluation de la glycémie, un ECG et un profil lipidique au départ, à la fin du traitement et à 6 mois de suivi. La glycémie sera également surveillée toutes les 2 semaines pendant la chimioradiothérapie.

Administration de l'EBRT pelvien et de la curiethérapie

Tous les patients subiront une IRM de base de l'abdomen et du bassin (T2 + T1 avec et sans contraste + IRM de diffusion et de perfusion). L'acquisition de séquences supplémentaires dans le cadre de la recherche (comme BOLD MRI ne sera effectuée que sur 60 patients (30 dans chaque bras). Comme l'IRM sera utilisée pour l'évaluation de la réponse et la planification de la curiethérapie, en plus des images axiales, des images sagittales et coronales seront obtenues à chaque examen. L'EBRT pelvien sera délivré par la technique standard à 4 champs utilisant des faisceaux de photons 6MV/15 MV. Avant l'administration du rayonnement, les patients seront simulés par un simulateur CT pour planifier les dispositions de faisceau. La dose totale d'EBRT pelvienne sera de 45 à 50 Gy/23-25 ​​#/5 semaines, et les nœuds concernés recevront une dose totale d'EBRT de 55 à 60 Gy. La dose prescrite sera spécifiée conformément aux directives de l'ICRU 50. Tous les patients seront traités par rayonnement externe conforme 3D avec délimitation de la cible et mise en forme des feuilles du collimateur multilames. Les biopsies seront effectuées à deux moments différents. Un avant le début du traitement et un autre avant la dernière dose de cisplatine concomitante. Les patients seront évalués par les investigateurs concernés sur une base hebdomadaire pendant la radiothérapie et toutes les toxicités seront documentées selon le CTCAE V4.0.

Tous les patients subiront une curiethérapie basée sur l'image. Les lignes directrices standard pour le signalement ou la prescription seront suivies.

Études de recherche translationnelle

Un échantillon de sang de cinq ml et des biopsies tumorales seront prélevés avant l'utilisation du nelfinavir et après l'EBRT le jour du 1er ICRT. L'Akt phosphorylé et l'Akt total seront déterminés à l'aide de la méthode de cytométrie en flux/western blot, en tant que marqueur de la pénétration du médicament dans la tumeur. Le niveau d'Akt phosphorylé sera corrélé à la réponse tumorale mesurée par TEP/TDM et IRM (changements de SUV max mesurés par TEP et changements de perfusion dans la tumeur mesurés par tomodensitométrie et réduction tumorale en IRM). Les niveaux d'Akt seront mesurés chez les 60 premiers patients (30 cohortes de patients dans chaque bras) à la fois dans les lymphocytes et dans le tissu tumoral.

Une TEP multifonctionnelle et une IRM seront réalisées chez les 30 premiers patients de chaque bras afin de mieux comprendre les modifications du SUV max tumoral et de l'hypoxie suite au traitement par le nelfinavir.

Cet essai représente une opportunité unique de tester diverses hypothèses dans le cadre de futures recherches translationnelles. Des échantillons de biopsie tumorale seront donc stockés dans le laboratoire de biologie clinique d'ACTREC pour de futures études de biomarqueurs. Pour tester diverses hypothèses, nous aurons besoin de tissus congelés avant et après le traitement. Dans ce cas, chaque patient sera son propre témoin. C'est pourquoi pendant le temps de la première biopsie on gardera du matériel congelé dans de l'azote liquide.

Etudes pharmacocinétiques

La pharmacocinétique de population du nelfinavir sera étudiée dans le groupe de patients recevant du nelfinavir. Pour cela, une stratégie d'échantillonnage parcimonieux sera suivie. Un tableau de regroupement aléatoire sera généré par l'unité d'épidémiologie et d'essais cliniques et le patient sera attribué à l'un des groupes pour l'échantillonnage pharmacocinétique. Les patients seront répartis dans l'un des cinq groupes de manière séquentielle. Quatre échantillons de sang seront prélevés sur chaque patient 7 à 10 jours après le début du nelfinavir. Le moment de l'échantillon de sang serait basé sur le groupe dans lequel se trouve le patient. Les points temporels d'échantillonnage sont choisis de manière à couvrir l'intervalle d'administration du médicament. De plus, un échantillon de sang supplémentaire sera prélevé avant la dernière dose d'administration de cisplatine.