Radiosensibiliserend effect van nelfinavir bij lokaal gevorderd carcinoom van de baarmoederhals (NELCER)

De studie is een open-label, gerandomiseerde, niet-geblindeerde fase III-studie in één centrum om de werkzaamheid te evalueren van een onderzoeksgeneesmiddel (Nelfinavir) in combinatie met standaardtherapie bestaande uit wekelijkse cisplatine en bekken-EBRT in een cohort van patiënten met de diagnose FIGO 2018 stadium III Carcinoom cervix.

Patiëntregistratie / randomisatieprocedure

348 Patiënten zullen worden opgebouwd uit de Gynaec Oncology Service van Tata Memorial Centre, Mumbai. Een studiecoördinator bij TMC coördineert het opbouw- en studieproces en zorgt voor een tijdige opbouw en deugdelijke documentatie. Geschiktheid zal worden gecontroleerd op basis van de selectiecriteria en schriftelijke geïnformeerde toestemming zal voorafgaand aan randomisatie worden verkregen. Patiënten krijgen voldoende tijd om te beslissen over deelname. Randomisatie zal gebaseerd zijn op een grafiek die is opgesteld met behulp van software met behulp van een willekeurig sorteeralgoritme. Er wordt een screeninglogboek bijgehouden met daarin de gegevens van alle gescreende patiënten.

Er zijn twee studiearmen. In de experimentele arm (Nelfinavir-arm) zullen 174 patiënten worden opgebouwd en in de controle-arm (standaardarm) zullen 174 patiënten worden opgebouwd.

Als de patiënt wordt gerandomiseerd naar de standaardarm, krijgt de patiënt gelijktijdig chemoradiatie en brachytherapie. Als de patiënt wordt gerandomiseerd naar de nelfinavir-arm, wordt nelfinavir gestart met een dosis van 1250 mg tweemaal daags 5-7 dagen voorafgaand aan de standaardbehandeling (chemoradiatie en brachytherapie).

Therapeutische regimes

cisplatine

Cisplatine zal wekelijks worden toegediend met een dosis van 40 mg/m2 via intraveneuze infusie gedurende een periode van 1 uur 2-4 uur vóór aanvang van EBRT. Patiënt krijgt premedicatie met I.V. Ondansetron om braken te voorkomen. Pre-chemotherapie en post-chemotherapie krijgen de patiënt IV-vloeistoffen toegediend voor een effectieve renale klaring van cisplatine.

Nelfinavir

Nelfinavir zal oraal met voedsel worden ingenomen, omdat de biologische beschikbaarheid toeneemt onder invloed van voedsel. De behandeling begint 5-7 dagen voor het begin van de chemobestraling en gaat door voor de duur van uitwendige bestraling (geen Nelfinavir in het weekend of bestralingsonderbrekingen). We zullen een dosis van 1250 mg BID gebruiken samen met wekelijkse cisplatine, 40 mg / m2. Alle patiënten ondergaan een evaluatie van de bloedsuikerspiegel, een ECG en een lipidenprofiel bij baseline, voltooiing van de behandeling en na 6 maanden follow-up. Bloedsuikers zullen ook om de 2 weken worden gecontroleerd tijdens chemoradiatie.

Toediening van bekken-EBRT en brachytherapie

Alle patiënten ondergaan een basislijn-MRI van buik en bekken (T2+ T1 met en zonder contrast+diffusie- en perfusie-MRI). Extra sequentie-acquisitie als onderdeel van onderzoek (zoals BOLD MRI zal worden uitgevoerd bij slechts 60 patiënten (30 in elke arm). Aangezien MRI zal worden gebruikt voor responsbeoordeling en brachytherapieplanning, zullen bij elk onderzoek naast axiale beelden saggitale en coronale beelden worden verkregen. Pelvic EBRT wordt geleverd door standaard 4-veldtechniek met behulp van 6MV/15 MV fotonenbundels. Voorafgaand aan de levering van straling, zullen patiënten worden gesimuleerd door een CT-simulator voor het plannen van de bundelopstellingen. De totale dosis bekken-EBRT is 45-50Gy/23-25 ​​#/5 weken, en de betrokken knooppunten krijgen een totale EBRT-dosis van 55-60Gy. De voorgeschreven dosis wordt gespecificeerd volgens de ICRU 50-richtlijnen. Alle patiënten zullen worden behandeld met 3D-conforme externe bestraling met doelafbakening en meerbladige collimatorbladvorming. Biopsieën worden op twee verschillende tijdstippen uitgevoerd. Eén voorafgaand aan de start van de behandeling en één vóór de laatste dosis gelijktijdig cisplatine. Patiënten zullen tijdens de bestralingstherapie wekelijks door de betrokken onderzoekers worden geëvalueerd en alle toxiciteiten zullen worden gedocumenteerd volgens de CTCAE V4.0.

Alle patiënten zullen beeldgebaseerde brachytherapie ondergaan. De standaardrichtlijnen voor melding of voorschrift worden gevolgd.

Translationele onderzoeksstudies

Voorafgaand aan het gebruik van nelfinavir en na EBRT op de dag van de 1e ICRT zullen er bloedmonsters van 5 ml en tumorbiopten worden genomen. Gefosforyleerd Akt en totaal Akt zullen worden bepaald met behulp van flowcytometrie/western blot-methode, als een marker van penetratie van het geneesmiddel in de tumor. Het niveau van gefosforyleerd Akt zal worden gecorreleerd met tumorrespons zoals gemeten met PET/CT & MRI (veranderingen in SUV max zoals gemeten met PET en perfusieveranderingen in de tumor zoals gemeten met CT-scan en tumorreductie in MRI). Akt-niveaus zullen worden gemeten bij de eerste 60 patiënten (30 patiëntencohorten in elke arm), zowel in de lymfocyten als in het tumorweefsel.

Multifunctionele PET en MRI zullen worden uitgevoerd bij de eerste 30 patiënten van elke arm om inzicht te krijgen in veranderingen in tumor SUV max en hypoxie na behandeling met nelfinavir.

Deze proef biedt een unieke kans om verschillende hypothesen te testen in de context van toekomstig translationeel onderzoek. Daarom zullen tumorbiopsiemonsters worden opgeslagen in het laboratorium voor klinische biologie van ACTREC voor toekomstige biomarkerstudies. Om verschillende hypothesen te testen, hebben we voor en na de behandeling ingevroren weefsels nodig. In dit geval zal elke patiënt haar eigen controle zijn. Daarom bewaren we tijdens de eerste biopsie wat bevroren materiaal in vloeibare stikstof.

Farmacokinetische studies

Populatiefarmacokinetiek van nelfinavir zal worden bestudeerd in de groep patiënten die Nelfinavir krijgen. Hiervoor zal een spaarzame bemonsteringsstrategie worden gevolgd. Een willekeurige groeperingstabel zal worden gegenereerd door de afdeling epidemiologie en klinische proeven en de patiënt zal worden toegewezen aan een van de groepen voor farmacokinetische bemonstering. Patiënten worden achtereenvolgens toegewezen aan een van de vijf groepen. Vier bloedmonsters zullen 7-10 dagen na de start van Nelfinavir bij elke patiënt worden afgenomen. De timing van het bloedmonster zou gebaseerd zijn op de groep waarin de patiënt zich bevindt. De bemonsteringstijdstippen worden zo gekozen dat ze het interval van medicijntoediening dekken. Bovendien zal er nog één bloedmonster worden afgenomen vóór de laatste dosis cisplatine.