子宮頸部の局所進行癌におけるネルフィナビルの放射線増感効果 (NELCER)

この試験は、FIGO 2018 ステージ III の子宮頸部癌と診断された患者のコホートにおいて、週 1 回のシスプラチンおよび骨盤内 EBRT からなる標準治療と組み合わせた治験薬 (ネルフィナビル) の有効性を評価するための単一施設非盲検無作為化非盲検第 III 相試験です。

患者登録・割付手順

ムンバイのタタ記念センターの婦人科腫瘍学サービスから 348 人の患者が発生します。 TMC の研究コーディネーターは、発生と研究プロセスを調整し、迅速な発生と適切な文書化を保証します。 適格性は選択基準に基づいてチェックされ、無作為化の前に書面によるインフォームドコンセントが取得されます。 患者には、参加を決定するための適切な時間が与えられます。 ランダム化は、ランダム ソート アルゴリズムを使用してソフトウェアの助けを借りて作成されたチャートに基づいて行われます。 スクリーニングログが維持され、スクリーニングされたすべての患者の詳細が含まれます。

2 つの研究部門があります。 実験群（ネルフィナビル群）では 174 人の患者が発生し、対照群（標準群）では 174 人の患者が発生します。

患者が標準アームに無作為に割り付けられた場合、患者は化学放射線療法と小線源治療を同時に受けます。 患者がネルフィナビル群に無作為に割り付けられた場合、ネルフィナビルは、標準治療 (化学放射線療法および小線源治療) の 5 ～ 7 日前に、1 日 2 回 1250 mg の用量で開始されます。

治療レジメン

シスプラチン

シスプラチンは、EBRT開始の2～4時間前の1時間にわたってIV注入により40mg/m2の用量で週1回投与されます。 患者は、嘔吐を防ぐためにIVオンダンセトロンで前投薬されます。 化学療法前および化学療法後、患者はシスプラチンの効果的な腎クリアランスのためにIV液を投与されます。

ネルフィナビル

食物の影響下でバイオアベイラビリティが増加するため、ネルフィナビルは食物と一緒に経口摂取されます。 治療は、化学放射線療法の開始の5〜7日前に開始され、外部ビーム放射線療法の期間中継続されます（週末または放射線休憩にはネルフィナビルはありません）. 毎週のシスプラチン 40mg/m2 とともに 1250mg BID の用量を使用します。 すべての患者は、ベースライン時、治療完了時、および6か月のフォローアップ時に、血糖評価、ECGおよび脂質プロファイルを受けます。 化学放射線療法中は、血糖値も2週間ごとに監視されます。

骨盤外照射療法と小線源治療の実施

すべての患者は、腹部および骨盤のベースライン MRI を受けます (造影剤 + 拡散および灌流 MRI を使用する場合と使用しない場合の T2+ T1)。 研究の一環として追加のシーケンス取得 (BOLD MRI が 60 人の患者 (各アームで 30 人) に対してのみ実行されるように)。 MRI は反応評価と小線源治療の計画に使用されるため、アキシャル画像に加えて、各検査でサジタル画像とコロナル画像が取得されます。 骨盤 EBRT は、6MV/15 MV の光子ビームを使用した標準的な 4 フィールド技術によって提供されます。 放射線を照射する前に、患者はビーム配置を計画するために CT シミュレーターでシミュレートされます。 骨盤 EBRT の総線量は 45～50Gy/23～25 #/5 週間となり、関与するリンパ節には 55～60Gy の総 EBRT 線量が照射されます。 処方された用量は、ICRU 50 ガイドラインに従って指定されます。 すべての患者は、ターゲットの描写とマルチリーフ コリメータの葉の整形を伴う 3D 等角外部放射線で治療されます。 生検は、2 つの異なる時点で実行されます。 1 つは治療開始前、もう 1 つは同時シスプラチンの最終投与前です。 患者は、放射線治療中に関係する研究者によって毎週評価され、すべての毒性が CTCAE V4.0 に従って文書化されます。

すべての患者は、画像ベースの小線源治療を受けます。 報告または処方に関する標準ガイドラインに従う。

トランスレーショナルリサーチスタディ

5mlの血液サンプルと腫瘍生検は、ネルフィナビルの使用前、および最初のICRTの日のEBRT後に採取されます。 リン酸化Aktおよび総Aktは、腫瘍への薬物の浸透のマーカーとして、フローサイトメトリー/ウェスタンブロット法を使用して決定されます。 リン酸化 Akt のレベルは、PET/CT および MRI で測定される腫瘍反応と相関します (PET で測定される SUV max の変化、CT スキャンで測定される腫瘍の灌流変化、および MRI での腫瘍の減少)。 Aktレベルは、リンパ球と腫瘍組織の両方で最初の60人の患者（各アームで30人の患者コホート）で測定されます。

多機能 PET および MRI は、各アームの最初の 30 人の患者で行われ、ネルフィナビルによる治療後の腫瘍 SUV max および低酸素症の変化に関する洞察を得る。

この治験は、将来のトランスレーショナル リサーチの文脈でさまざまな仮説を検証するまたとない機会となるため、腫瘍生検サンプルは将来のバイオマーカー研究のために ACTREC の臨床生物学研究所に保管されます。 さまざまな仮説を検証するために、治療前後の凍結組織が必要になります。 この場合、各患者は自分のコントロールになります。 したがって、最初の生検の間、液体窒素で凍結した材料を保管します。

薬物動態研究

ネルフィナビルの集団薬物動態は、ネルフィナビルを受けている患者のグループで研究されます。 このために、スパース サンプリング戦略に従います。 疫学および臨床試験部門によってランダムなグループ化テーブルが作成され、薬物動態サンプリングのために患者がグループの 1 つに割り当てられます。 患者は 5 つのグループのいずれかに順番に割り当てられます。 ネルフィナビルの開始から7〜10日後に、各患者から4つの血液サンプルが収集されます。 血液サンプルのタイミングは、患者が属するグループに基づいています。 サンプリング時点は、薬物投与の間隔をカバーするように選択されます。 さらに、シスプラチン投与の最後の投与の前に、もう 1 つの血液サンプルを採取します。