Апалутамид и аналог гонадотропин-высвобождающего гормона с ацетатом абиратерона или без него при лечении участников с раком простаты

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденную аденокарциному предстательной железы без гистологических вариантов (таких как мелкоклеточный, саркоматоидный, чистый протоковый рак, переходно-клеточная карцинома).
• Пациенты могли получить одну предшествующую депо-инъекцию агониста или антагониста ЛГРГ (дегареликса) в течение 30 дней до включения в исследование. Пациенты, которые ранее получали какую-либо другую гормональную терапию или любую химиотерапию рака предстательной железы, будут исключены. (Пациенты, которые прекратили прием финастерида, дутастерида или добавок тестостерона в течение как минимум 2 недель, будут допущены к участию).
• Быть готовым/способным соблюдать запреты и ограничения, указанные в настоящем протоколе.
• Подписали документ об информированном согласии, указывающий, что субъект понимает цель и процедуры, необходимые для исследования, и готов участвовать в исследовании.
• Получено письменное разрешение на использование и разглашение медицинской и исследовательской информации.
• Обзор патологии в Monroe Dunaway (MD) Anderson (Примечание: если биопсия простаты пациента не была прочитана в MD Anderson, она должна быть рассмотрена в исследовательском центре для подтверждения приемлемости).
• Биопсия простаты. Если предыдущая биопсия была выполнена в течение 3 месяцев после скрининга, повторная процедура биопсии не потребуется, если доступны архивные биопсии и хотя бы один фиксированный формалином и залитый парафином биопсийный блок ткани, содержащий опухоль.
• Следующие стадии опухоли и баллы по Глисону: а) клиническая стадия >= опухоль Т1с/Т2 с баллом по шкале Глисона >=8 б) клиническая стадия >= опухоль Т2b с баллом по Глисону >= 7 и ПСА >10 нг/мл.
• Тестостерон в сыворотке > 150 нг/дл. Для пациентов, получавших лечение агонистом ЛГРГ в течение 1 месяца, для определения права на участие будет использоваться измерение тестостерона до лечения ЛГРГ, и оно должно быть > 150 нг/дл. Если уровень тестостерона не будет доступен до инъекции LHRHa до 30 дней до включения в исследование, пациент не будет допущен к участию.
• Пациент подходит для простатэктомии.
• Нет признаков метастатического заболевания, как определено процедурами визуализации.
• Состояние эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
• Гемоглобин >= 9,0 г/дл независимо от переливания.
• Количество тромбоцитов >= 100 000/мкл.
• Абсолютное количество периферических нейтрофилов (АНЧ) > 1000.
• Клиренс креатинина >= 50 мл/мин.
• Калий в сыворотке >= 3,5 ммоль/л.
• Билирубин сыворотки = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН).
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) = < 2,5 x ВГН.
• Сывороточный альбумин >= 3 г/дл.
• Способен проглотить исследуемый препарат целиком в виде таблетки.
• Пациенты должны иметь нормальный коагуляционный профиль и отсутствие в анамнезе значительного неятрогенного геморрагического диатеза.
• Согласен использовать презерватив (даже мужчины с вазэктомией) и другой эффективный метод контроля над рождаемостью, если он занимается сексом с женщиной, способной к деторождению, или соглашается использовать презерватив, если он занимается сексом с женщиной, которая беременна во время приема исследуемого препарата. и в течение 3 месяцев после последней дозы исследуемого препарата. Также необходимо дать согласие не сдавать сперму во время исследования и в течение 3 месяцев после получения последней дозы исследуемого препарата.
• Готов принимать абиратерона ацетат натощак; не следует принимать пищу по крайней мере за два часа до и в течение как минимум одного часа после приема дозы абиратерона ацетата.
• Ожидаемая продолжительность жизни более 12 месяцев.

Критерий исключения:

• Пациенты, которые ранее проходили химиотерапию или лучевую терапию по поводу рака предстательной железы.
• Пациенты, которые получили > 1 инъекцию депо агониста или антагониста ЛГРГ или получили инъекцию депо > 30 дней до включения в исследование.
• Пациенты могут не получать какие-либо другие исследуемые агенты.
• Пациенты могут не получать сопутствующее введение какой-либо системной терапии, биологической терапии или других агентов с противоопухолевой активностью против рака предстательной железы, пока пациенты находятся в исследовании.
• Пациенты с известным метастатическим раком простаты.
• История аллергических реакций, связанных с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу ацетату лейпролида, ацетату абиратерона, преднизолону или апалутамиду или другим агентам, использованным в исследовании.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Пациенты с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не подходят из-за возможного фармакокинетического взаимодействия с апалутамидом и абиратероном. Соответствующие исследования будут проведены у пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию по показаниям.
• Избегайте сопутствующих сильных индукторов CYP3A4 во время лечения абиратерона ацетатом. Если необходимо одновременное введение сильного индуктора CYP3A4, увеличьте частоту дозирования абиратерона ацетата.
• Избегайте одновременного применения абиратерона ацетата с субстратами CYP2D6, имеющими узкий терапевтический индекс. Если альтернативное лечение невозможно, следует соблюдать осторожность и рассмотреть вопрос о снижении дозы сопутствующего субстрата CYP2D6.
• Пациенты, получающие лекарства, которые, как известно, снижают судорожный порог, не допускаются, если их прием не будет прекращен или заменен по крайней мере за 4 недели до включения в исследование. К ним относятся: 1) аминофиллин/теофиллин; 2) атипичные нейролептики (например, клозапин, оланзапин, рисперидон, зипразидон); 3) бупропион; 4) литий; 5) петидин; 6) фенотиазиновые нейролептики (например, прохлорперазин (компазин), хлорпромазин, мезоридазин, тиоридазин); 7) трициклические и тетрациклические антидепрессанты (например, амитриптилин, дезипрамин, доксепин, имипрамин, мапротилин, миртазапин).
• Хроническая неконтролируемая артериальная гипертензия, традиционно определяемая как постоянное систолическое давление выше 170 или диастолическое давление выше 110, несмотря на антигипертензивную терапию. Обратите внимание, что это НЕ критерий, связанный с конкретными результатами артериального давления (АД) во время оценки соответствия требованиям, а также он не применяется к резким скачкам АД, связанным с ятрогенными причинами, острой болью или другими преходящими, обратимыми причинами. (например, стресс, связанный с посещением врача, то есть «синдром белого халата».
• Потребность в кортикостероидах, превышающая эквивалент 10 мг преднизолона в день в течение более 2 недель.
• Плохо контролируемый диабет, определяемый гемоглобином A1C> 9,0 при скрининге.
• Активный или симптоматический вирусный гепатит или хроническое заболевание печени.
• Известный анамнез дисфункции гипофиза или надпочечников.
• Другие злокачественные новообразования, за исключением немеланомного рака кожи, которые являются активными или имеют >= 30% вероятность рецидива в течение 12 месяцев.
• Заболевания желудочно-кишечного тракта в анамнезе (соматические заболевания или обширные хирургические вмешательства), которые могут препятствовать всасыванию исследуемого препарата.
• Предшествующая гормональная терапия рака предстательной железы, включая орхиэктомию, антиандрогены, кетоконазол или эстрогены (разрешены ингибиторы 5-альфа-редуктазы) или агонисты/антагонисты ЛГРГ (Примечание: ЛГРГ разрешен, если он начат в течение 1 месяца после дня 1).
• Предшествующее системное лечение азольным препаратом в течение четырех недель цикла 1 день 1.
• Текущая регистрация в исследовании исследуемого препарата или устройства или участие в таком исследовании в течение 30 дней после 1-го дня цикла.
• Аллергия, гиперчувствительность или непереносимость преднизона, аналога ЛГРГ или вспомогательных веществ аналога преднизона ЛГРГ, абиратерона ацетата и апалутамида.
• Предыдущее использование абиратерона ацетата или другого исследуемого ингибитора CYP17 (например, TAK-700).
• Ранее исследуемые антиандрогены (например, апалутамид, энзалутамид, BMS-641988).
• Состояние или ситуация, которые, по мнению исследователя, могут подвергнуть пациента значительному риску, могут исказить результаты исследования или могут существенно помешать участию пациента в исследовании.
• Пациенты, которые не переносят трансректальное УЗИ.
• Антиандрогены (стероидные или нестероидные), такие как ацетат ципротерона, флутамид, нилутамид, бикалутамид и т. д., кроме назначенного исследуемого препарата, если они не назначаются в течение =< 4 недель.
• Эстрогены, прогестагенные препараты, такие как мегестрол, медроксипрогестерон, диэтилстильбестрол (ДЭС), ципротерон, спиронолактон > 50 мг/кг и т. д., если их прием не был прекращен по крайней мере за две недели до рандомизации.
• Андрогены, такие как тестостерон, дегидроэпиандростерон (ДГЭА) и т. д., если их прием не был прекращен по крайней мере за две недели до рандомизации.
• Продукты растительного происхождения, которые могут снизить уровень ПСА (например, пальметто), если их прием не будет прекращен за две недели до рандомизации.
• Активная инфекция или другое заболевание, при котором использование преднизолона/преднизолона (кортикостероида) противопоказано.
• Тяжелая печеночная недостаточность (класс С по Чайлд-Пью).
• В анамнезе серьезные нарушения свертываемости крови, не связанные с раком, в том числе: 1) диагностированные врожденные нарушения свертываемости крови (например, болезнь фон Виллебранда); 2) диагностированное приобретенное нарушение свертываемости крови в течение одного года (например, приобретенные антитела к фактору VIII) после визита для скрининга; 3) желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе в течение 3 месяцев после скринингового визита, требующее >= 2 единиц эритроцитарной массы.
• Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, в том числе: 1) инфаркт миокарда в течение 6 месяцев после скринингового визита; 2) неконтролируемая стенокардия в течение 3 мес после скринингового визита; 3) застойная сердечная недостаточность класса 3 или 4 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), или субъекты с застойной сердечной недостаточностью в анамнезе класса 3 или 4 по NYHA в прошлом, или история лечения антрациклином или антрацендионом (митоксантроном), если нет скрининговой эхокардиограммы или Мультигейтное сканирование (MUGA), выполненное в течение трех месяцев после визита для скрининга, приводит к тому, что фракция выброса левого желудочка составляет >= 50%. 4) наличие в анамнезе клинически значимых желудочковых аритмий (например, желудочковой тахикардии, фибрилляции желудочков, пируэтной тахикардии). 5) удлинение корригированного интервала QT по формуле коррекции Фридериции (QTcF) на скрининговой электрокардиограмме (ЭКГ) > 470 мс. 6) блокада сердца Мобитц II второй или третьей степени в анамнезе без постоянного кардиостимулятора. 7) гипотензия (систолическое артериальное давление < 86 мм рт. ст. или брадикардия с частотой сердечных сокращений < 50 ударов в минуту на скрининговой ЭКГ, если только она не индуцирована лекарственными препаратами и, таким образом, не обратима (т. бета-блокаторы).