Apalutamid og gonadotropinfrigivende hormonanalog med eller uden abirateronacetat til behandling af deltagere med prostatakræft

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftet adenocarcinom i prostata uden histologiske varianter (såsom småcellet, sarcomatoid, ren ductal cancer, overgangscellecarcinom).
• Patienter kan have modtaget én tidligere depotinjektion af LHRH-agonist eller LHRH-antagonist (degarelix) inden for 30 dage før studiestart. Patienter, der har modtaget anden tidligere hormonbehandling eller kemoterapi mod prostatacancer, vil blive udelukket. (Patienter, der har ophørt med finasterid eller dutasterid eller testosterontilskud i mindst 2 uger, får lov til at tilmelde sig).
• Være villig/i stand til at overholde de forbud og begrænsninger, der er specificeret i denne protokol.
• Har underskrevet et informeret samtykkedokument, der angiver, at forsøgspersonen forstår formålet med og procedurer, der kræves for undersøgelsen og er villig til at deltage i undersøgelsen.
• Skriftlig tilladelse til brug og frigivelse af sundheds- og forskningsundersøgelsesoplysninger er opnået.
• Patologigennemgang hos Monroe Dunaway (MD) Anderson (Bemærk: hvis patientens prostatabiopsi ikke blev læst hos MD Anderson, skal den gennemgås på undersøgelsesstedet for at bekræfte berettigelse).
• Prostata biopsi. Hvis tidligere biopsi er blevet udført inden for 3 måneder efter screening, vil anden biopsiprocedure ikke være nødvendig, hvis arkivbiopsier og mindst én formalinfikseret paraffinindlejret biopsivævsblok indeholdende tumor er tilgængelig.
• Følgende tumorstadie og Gleason-score: a) klinisk >= stadium T1c/T2-tumor med Gleason-score >=8 b) klinisk stadium >= T2b-tumor med Gleason-score >= 7 og PSA > 10 ng/ml.
• Serum testosteron > 150 ng/dL. For patienter behandlet op til 1 måned med LHRH-agonist, vil en testosteronmåling forud for LHRH-behandlingen blive brugt til at bestemme egnethed og skal have været > 150 ng/dL. Hvis intet testosteronniveau er tilgængeligt fra før LHRHa-injektion op til 30 dage før studiestart, vil patienten være udelukket.
• Patienten er velegnet til prostatektomi.
• Ingen tegn på metastatisk sygdom som bestemt ved billeddiagnostiske procedurer.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1.
• Hæmoglobin >= 9,0 g/dL uafhængig af transfusion.
• Blodpladetal >= 100.000/uL.
• Absolut perifert neutrofiltal (ANC) > 1.000.
• Kreatininclearance >= 50 ml/min.
• Serumkalium >= 3,5 mmol/L.
• Serumbilirubin =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN).
• Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) =< 2,5 x ULN.
• Serumalbumin >= 3 g/dl.
• I stand til at sluge undersøgelseslægemidlet hel som en tablet.
• Patienter skal have normal koagulationsprofil og ingen anamnese med væsentlig ikke-iatrogen blødningsdiatese.
• Indvilliger i at bruge kondom (selv mænd med vasektomi) og en anden effektiv præventionsmetode, hvis han har sex med en kvinde i den fødedygtige alder eller indvilliger i at bruge kondom, hvis han har sex med en kvinde, der er gravid, mens han er på studiemedicin og i 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Skal også acceptere ikke at donere sæd under undersøgelsen og i 3 måneder efter modtagelse af den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Villig til at tage abirateronacetat på tom mave; ingen mad bør indtages mindst to timer før og i mindst en time efter dosis af abirateronacetat er taget.
• Forventet levetid på mere end 12 måneder.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der tidligere har haft kemoterapi eller strålebehandling for prostatacancer.
• Patienter, der har haft > 1 LHRH-agonist- eller antagonist-depotinjektion eller modtaget depotinjektion > 30 dage før studiestart.
• Patienter får muligvis ikke andre undersøgelsesmidler.
• Patienter får muligvis ikke samtidig administration af systemisk terapi, biologisk terapi eller andre midler med antitumoraktivitet mod prostatacancer, mens patienterne er i undersøgelse.
• Patienter med kendt metastatisk prostatacancer.
• Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser af lignende kemisk eller biologisk sammensætning som leuprolidacetat, abirateronacetat, prednison eller apalutamid eller andre midler anvendt i undersøgelsen.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
• Human immundefektvirus (HIV)-positive patienter i antiretroviral kombinationsbehandling er ikke egnede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med apalutamid og abirateron. Der vil blive udført passende undersøgelser af patienter, der får antiretroviral kombinationsbehandling, når det er indiceret.
• Undgå samtidige stærke CYP3A4-inducere under behandling med abirateronacetat. Hvis en stærk CYP3A4-inducer skal administreres samtidigt, øges abirateronacetat-doseringsfrekvensen.
• Undgå samtidig administration af abirateronacetat med CYP2D6-substrater, der har et snævert terapeutisk indeks. Hvis en alternativ behandling ikke kan anvendes, skal du udvise forsigtighed og overveje en dosisreduktion af det samtidige CYP2D6-substrat.
• Patienter, der modtager medicin, der vides at sænke anfaldstærsklen, er ikke kvalificerede, medmindre de seponeres eller erstattes mindst 4 uger før studiestart. Disse indbefatter: 1) aminofyllin/theophyllin; 2) atypiske antipsykotika (f.eks. clozapin, olanzapin, risperidon, ziprasidon); 3) bupropion; 4) lithium; 5) pethidin; 6) phenothiazin-antipsykotika (f.eks. prochlorperazin (compazin), chlorpromazin, mesoridazin, thioridazin); 7) tricykliske og tetracykliske antidepressiva (f.eks. amitriptylin, desipramin, doxepin, imipramin, maprotilin, mirtazapin).
• Kronisk ukontrolleret hypertension, defineret konventionelt som konsekvente systoliske tryk over 170 eller diastoliske tryk over 110 på trods af antihypertensiv behandling. Bemærk, at dette IKKE er et kriterium relateret til bestemte blodtryksresultater (BP) på tidspunktet for vurderingen for berettigelse, og det gælder heller ikke for akutte BP-ekskursioner, der er relateret til iatrogene årsager, akutte smerter eller andre forbigående, reversible årsager. (for eksempel lægebesøgsrelateret stress, dvs. "hvid pelssyndrom".
• Krav til kortikosteroider større end hvad der svarer til 10 mg prednison dagligt i mere end 2 uger.
• Dårligt kontrolleret diabetes defineret ved hæmoglobin A1C > 9,0 ved screening.
• Aktiv eller symptomatisk viral hepatitis eller kronisk leversygdom.
• Kendt historie med hypofyse- eller binyredysfunktion.
• Anden malignitet, undtagen ikke-melanom hudkræft, der er aktiv eller har >= 30 % sandsynlighed for tilbagefald inden for 12 måneder.
• Anamnese med gastrointestinale lidelser (medicinske lidelser eller omfattende operationer), som kan interferere med absorptionen af ​​undersøgelseslægemidlet.
• Tidligere hormonbehandling for prostatacancer inklusive orkiektomi, antiandrogener, ketoconazol eller østrogener (5-alfa-reduktasehæmmere tilladt) eller LHRH-agonister/antagonister (Bemærk: LHRH tilladt, hvis det påbegyndes inden for 1 måned efter dag 1).
• Forudgående systemisk behandling med et azollægemiddel inden for fire uger efter cyklus 1 dag 1.
• Aktuel tilmelding til en lægemiddel- eller enhedsundersøgelse eller deltagelse i en sådan undersøgelse inden for 30 dage efter cyklus 1 dag 1.
• Allergi, overfølsomhed eller intolerance over for prednison, LHRH-analog eller hjælpestoffer af prednison LHRH-analog, abirateronacetat og apalutamid.
• Tidligere brug af abirateronacetat eller anden CYP17-hæmmer til undersøgelse (f.eks. TAK-700).
• Tidligere undersøgelsesantiandrogener (f.eks. apalutamid, enzalutamid, BMS-641988).
• Tilstand eller situation, som efter investigators mening kan sætte patienten i væsentlig risiko, kan forvirre undersøgelsesresultaterne eller kan forstyrre patientens deltagelse i undersøgelsen væsentligt.
• Patienter, der ikke kan tolerere transrektal ultralyd.
• Antiandrogener (steroide eller ikke-steroide) såsom cyproteronacetat, flutamid, nilutamid, bicalutamid osv. bortset fra det tildelte forsøgslægemiddel, medmindre givet i =< 4 uger.
• Østrogener, progestationsmidler såsom megestrol, medroxyprogesteron, diethylstilbestrol (DES), cyproteron, spironolacton > 50 mg/kg osv., medmindre behandlingen seponeres mindst to uger før randomisering.
• Androgener såsom testosteron, dehydroepiandrosteron (DHEA) osv., medmindre behandlingen seponeres mindst to uger før randomisering.
• Naturlægemidler, der kan nedsætte PSA-niveauer (f.eks. savpalme), medmindre de seponeres to uger før randomisering.
• Aktiv infektion eller anden medicinsk tilstand, der ville gøre brug af prednison/prednisolon (kortikosteroid) kontraindiceret.
• Svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh klasse C).
• Anamnese med signifikant blødningsforstyrrelse, der ikke er relateret til cancer, herunder: 1) diagnosticerede medfødte blødningslidelser (f.eks. von Willebrands sygdom); 2) diagnosticeret erhvervet blødningsforstyrrelse inden for et år (f.eks. erhvervede anti-faktor VIII-antistoffer) efter screeningsbesøg; 3) anamnese med gastrointestinal (GI) blødning inden for 3 måneder efter screeningsbesøg, der kræver >= 2 enheder pakket røde blodlegemer.
• Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom, herunder: 1) myokardieinfarkt inden for 6 måneder efter screeningsbesøg; 2) ukontrolleret angina inden for 3 måneder efter screeningsbesøg; 3) kongestiv hjertesvigt New York Heart Association (NYHA) klasse 3 eller 4, eller forsøgspersoner med tidligere kongestiv hjerteinsufficiens NYHA klasse 3 eller 4 eller historie med antracyklin- eller anthracendion (mitoxantron) behandling, medmindre et screeningekkokardiogram eller multi-gated acquisition scan (MUGA) udført inden for tre måneder efter screeningsbesøget resulterer i en venstre ventrikulær ejektionsfraktion, der er >= 50 %. 4) anamnese med klinisk signifikante ventrikulære arytmier (f.eks. ventrikulær takykardi, ventrikulær fibrillation, torsade de pointes). 5) forlænget korrigeret QT-interval med Fridericia-korrektionsformlen (QTcF) på screening-elektrokardiogrammet (EKG) > 470 msek. 6) historie med Mobitz II andengrads eller tredjegrads hjerteblokade uden en permanent pacemaker på plads. 7) hypotension (systolisk blodtryk < 86 mmHg eller bradykardi med en hjertefrekvens på < 50 slag i minuttet på screenings-EKG'et, medmindre det er farmaceutisk induceret og dermed reversibelt (dvs. betablokkere).