Apalutamid und Gonadotropin-Releasing-Hormon-Analog mit oder ohne Abirateronacetat bei der Behandlung von Teilnehmern mit Prostatakrebs

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen ein histologisch oder zytologisch bestätigtes Adenokarzinom der Prostata ohne histologische Varianten haben (z. B. kleinzelliges, sarkomatoides, reines Duktalkarzinom, Übergangszellkarzinom).
• Die Patienten haben möglicherweise innerhalb von 30 Tagen vor Studieneintritt eine vorherige Depotinjektion eines LHRH-Agonisten oder LHRH-Antagonisten (Degarelix) erhalten. Patienten, die zuvor eine andere Hormontherapie oder eine Chemotherapie gegen Prostatakrebs erhalten haben, werden ausgeschlossen. (Patienten, die Finasterid oder Dutasterid oder Testosteronpräparat für mindestens 2 Wochen abgesetzt haben, dürfen sich anmelden).
• Bereit / in der Lage sein, die in diesem Protokoll festgelegten Verbote und Einschränkungen einzuhalten.
• Ein Einverständniserklärungsdokument unterzeichnet haben, aus dem hervorgeht, dass der Proband den Zweck und die für die Studie erforderlichen Verfahren versteht und bereit ist, an der Studie teilzunehmen.
• Es wurde eine schriftliche Genehmigung zur Verwendung und Freigabe von Gesundheits- und Forschungsstudieninformationen eingeholt.
• Pathologische Überprüfung bei Monroe Dunaway (MD) Anderson (Hinweis: Wenn die Prostatabiopsie des Patienten nicht bei MD Anderson gelesen wurde, muss sie am Studienzentrum überprüft werden, um die Eignung zu bestätigen).
• Prostatabiopsie. Wenn innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening eine vorherige Biopsie durchgeführt wurde, ist kein zweites Biopsieverfahren erforderlich, wenn Archivbiopsien und mindestens ein formalinfixierter, in Paraffin eingebetteter Biopsie-Gewebeblock, der den Tumor enthält, verfügbar sind.
• Folgende Tumorstadien und Gleason-Scores: a) Tumor im klinischen Stadium >= Stadium T1c/T2 mit Gleason-Score >=8 b) Tumor im klinischen Stadium >= T2b mit Gleason-Score >= 7 und PSA > 10 ng/ml.
• Serumtestosteron > 150 ng/dl. Bei Patienten, die bis zu 1 Monat lang mit LHRH-Agonisten behandelt wurden, wird eine Testosteronmessung vor der LHRH-Behandlung verwendet, um die Eignung zu bestimmen, und diese muss > 150 ng/dl gewesen sein. Wenn vor der LHRHa-Injektion bis zu 30 Tage vor Studieneintritt kein Testosteronspiegel verfügbar ist, ist der Patient nicht teilnahmeberechtigt.
• Der Patient ist für eine Prostatektomie geeignet.
• Kein Hinweis auf eine metastatische Erkrankung, wie durch bildgebende Verfahren festgestellt.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1.
• Hämoglobin >= 9,0 g/dl unabhängig von der Transfusion.
• Thrombozytenzahl >= 100.000/uL.
• Absolute periphere Neutrophilenzahl (ANC) > 1.000.
• Kreatinin-Clearance >= 50 ml/min.
• Serumkalium >= 3,5 mmol/l.
• Serumbilirubin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN).
• Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) = < 2,5 x ULN.
• Serumalbumin >= 3 g/dl.
• Kann das Studienmedikament im Ganzen als Tablette schlucken.
• Die Patienten müssen ein normales Gerinnungsprofil und keine Vorgeschichte mit erheblichen nicht-iatrogenen Blutungsdiathesen haben.
• Stimmt zu, ein Kondom (auch Männer mit Vasektomie) und eine andere wirksame Methode der Empfängnisverhütung zu verwenden, wenn er Sex mit einer Frau im gebärfähigen Alter hat, oder stimmt der Verwendung eines Kondoms zu, wenn er Sex mit einer schwangeren Frau hat, während er das Studienmedikament einnimmt und für 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments. Muss auch zustimmen, während der Studie und für 3 Monate nach Erhalt der letzten Dosis des Studienmedikaments kein Sperma zu spenden.
• Bereit, Abirateronacetat auf nüchternen Magen einzunehmen; Mindestens zwei Stunden vor und mindestens eine Stunde nach der Einnahme von Abirateronacetat sollte keine Nahrung zu sich genommen werden.
• Lebenserwartung von mehr als 12 Monaten.

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die zuvor eine Chemotherapie oder Strahlentherapie gegen Prostatakrebs erhalten haben.
• Patienten, die > 1 LHRH-Agonist oder -Antagonist als Depotinjektion erhalten haben oder > 30 Tage vor Studienbeginn eine Depotinjektion erhalten haben.
• Die Patienten erhalten möglicherweise keine anderen Prüfsubstanzen.
• Die Patienten dürfen während der Studie keine gleichzeitige Verabreichung einer systemischen Therapie, einer biologischen Therapie oder anderer Wirkstoffe mit Antitumoraktivität gegen Prostatakrebs erhalten.
• Patienten mit bekanntem metastasiertem Prostatakrebs.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Leuprolidacetat, Abirateronacetat, Prednison oder Apalutamid oder anderen in der Studie verwendeten Mitteln zurückzuführen sind.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Patienten mit positivem Human Immunodeficiency Virus (HIV) unter antiretroviraler Kombinationstherapie sind aufgrund möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit Apalutamid und Abirateron nicht geeignet. Bei Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, werden bei entsprechender Indikation entsprechende Studien durchgeführt.
• Vermeiden Sie die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Induktoren während der Behandlung mit Abirateronacetat. Wenn ein starker CYP3A4-Induktor gleichzeitig verabreicht werden muss, erhöhen Sie die Dosierungshäufigkeit von Abirateronacetat.
• Vermeiden Sie die gleichzeitige Anwendung von Abirateronacetat mit CYP2D6-Substraten, die eine geringe therapeutische Breite haben. Wenn eine alternative Behandlung nicht angewendet werden kann, seien Sie vorsichtig und erwägen Sie eine Dosisreduktion des begleitenden CYP2D6-Substrats.
• Patienten, die Medikamente erhalten, von denen bekannt ist, dass sie die Anfallsschwelle senken, sind nicht teilnahmeberechtigt, es sei denn, sie werden mindestens 4 Wochen vor Studienbeginn abgesetzt oder ersetzt. Dazu gehören: 1) Aminophyllin/Theophyllin; 2) atypische Antipsychotika (z. B. Clozapin, Olanzapin, Risperidon, Ziprasidon); 3) Bupropion; 4) Lithium; 5) Pethidin; 6) Phenothiazin-Antipsychotika (z. B. Prochlorperazin (Compazin), Chlorpromazin, Mesoridazin, Thioridazin); 7) trizyklische und tetrazyklische Antidepressiva (z. B. Amitriptylin, Desipramin, Doxepin, Imipramin, Maprotilin, Mirtazapin).
• Chronisch unkontrollierte Hypertonie, konventionell definiert als konstanter systolischer Druck über 170 oder diastolischer Druck über 110 trotz blutdrucksenkender Therapie. Beachten Sie, dass dies KEIN Kriterium ist, das sich auf bestimmte Blutdruckwerte (BD) zum Zeitpunkt der Eignungsprüfung bezieht, noch gilt es für akute BD-Ausschläge, die mit iatrogenen Ursachen, akuten Schmerzen oder anderen vorübergehenden, reversiblen Ursachen zusammenhängen. (z. B. Arztbesuchsbedingter Stress, z. B. „Weißkittelsyndrom“).
• Bedarf an Kortikosteroiden von mehr als dem Äquivalent von 10 mg Prednison täglich für mehr als 2 Wochen.
• Schlecht kontrollierter Diabetes, definiert durch Hämoglobin A1C > 9,0 beim Screening.
• Aktive oder symptomatische Virushepatitis oder chronische Lebererkrankung.
• Bekannte Hypophysen- oder Nebennierenfunktionsstörung in der Vorgeschichte.
• Andere maligne Erkrankungen, außer nicht-melanozytärem Hautkrebs, die aktiv sind oder innerhalb von 12 Monaten mit einer Wahrscheinlichkeit von >= 30 % erneut auftreten.
• Vorgeschichte von Magen-Darm-Erkrankungen (medizinische Störungen oder umfangreiche Operationen), die die Resorption des Studienmedikaments beeinträchtigen können.
• Vorherige Hormontherapie bei Prostatakrebs, einschließlich Orchiektomie, Antiandrogene, Ketoconazol oder Östrogene (5-Alpha-Reduktase-Hemmer erlaubt) oder LHRH-Agonisten/Antagonisten (Hinweis: LHRH erlaubt, wenn innerhalb von 1 Monat nach Tag 1 begonnen).
• Vorherige systemische Behandlung mit einem Azol-Medikament innerhalb von vier Wochen nach Zyklus 1 Tag 1.
• Aktuelle Aufnahme in eine Prüfpräparat- oder Gerätestudie oder Teilnahme an einer solchen Studie innerhalb von 30 Tagen nach Zyklus 1 Tag 1.
• Allergien, Überempfindlichkeit oder Unverträglichkeit gegenüber Prednison, LHRH-Analogon oder Hilfsstoffen von Prednison-LHRH-Analogon, Abirateronacetat und Apalutamid.
• Frühere Anwendung von Abirateronacetat oder einem anderen CYP17-Inhibitor in der Prüfung (z. B. TAK-700).
• Frühere Prüfantiandrogene (z. B. Apalutamid, Enzalutamid, BMS-641988).
• Zustand oder Situation, die nach Meinung des Prüfarztes den Patienten einem erheblichen Risiko aussetzen, die Studienergebnisse verfälschen oder die Teilnahme des Patienten an der Studie erheblich beeinträchtigen können.
• Patienten, die transrektalen Ultraschall nicht vertragen.
• Antiandrogene (steroidal oder nichtsteroidal) wie Cyproteronacetat, Flutamid, Nilutamid, Bicalutamid usw., außer dem zugewiesenen Studienmedikament, es sei denn, es wird für = < 4 Wochen gegeben.
• Östrogene, Progesteronmittel wie Megestrol, Medroxyprogesteron, Diethylstilbestrol (DES), Cyproteron, Spironolacton > 50 mg/kg usw., sofern nicht mindestens zwei Wochen vor der Randomisierung abgesetzt.
• Androgene wie Testosteron, Dehydroepiandrosteron (DHEA) usw., sofern sie nicht mindestens zwei Wochen vor der Randomisierung abgesetzt werden.
• Pflanzliche Produkte, die den PSA-Spiegel senken können (z. B. Sägepalme), sofern sie nicht zwei Wochen vor der Randomisierung abgesetzt werden.
• Aktive Infektion oder andere Erkrankungen, die die Anwendung von Prednison/Prednisolon (Kortikosteroid) kontraindiziert machen würden.
• Schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C).
• Vorgeschichte einer signifikanten Blutungsstörung ohne Bezug zu Krebs, einschließlich: 1) diagnostizierter angeborener Blutungsstörungen (z. B. von-Willebrand-Krankheit); 2) diagnostizierte erworbene Blutgerinnungsstörung innerhalb eines Jahres (z. B. erworbene Anti-Faktor-VIII-Antikörper) nach dem Screening-Besuch; 3) Vorgeschichte von gastrointestinalen (GI) Blutungen innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening-Besuch, die >= 2 Einheiten gepackte rote Blutkörperchen erfordern.
• Klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, einschließlich: 1) Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening-Besuch; 2) unkontrollierte Angina pectoris innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening-Besuch; 3) dekompensierte Herzinsuffizienz New York Heart Association (NYHA) Klasse 3 oder 4 oder Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz NYHA Klasse 3 oder 4 in der Vergangenheit oder Anthracyclin- oder Anthracenedion (Mitoxantron)-Behandlung in der Vorgeschichte, es sei denn, ein Screening-Echokardiogramm oder Multi-Gated Acquisition Scan (MUGA), der innerhalb von drei Monaten nach dem Screening-Besuch durchgeführt wird, führt zu einer linksventrikulären Ejektionsfraktion von >= 50 %. 4) Vorgeschichte klinisch signifikanter ventrikulärer Arrhythmien (z. B. ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern, Torsade de pointes). 5) Verlängerung des korrigierten QT-Intervalls durch die Fridericia-Korrekturformel (QTcF) im Screening-Elektrokardiogramm (EKG) > 470 ms. 6) Vorgeschichte eines Mobitz-II-Herzblocks zweiten Grades oder dritten Grades ohne permanenten Herzschrittmacher. 7) Hypotonie (systolischer Blutdruck < 86 mmHg oder Bradykardie mit einer Herzfrequenz von < 50 Schlägen pro Minute im Screening-EKG, sofern nicht medikamentös induziert und somit reversibel (d. h. Betablocker).