Apalutamid i analog hormonu uwalniającego gonadotropinę z octanem abirateronu lub bez niego w leczeniu uczestników z rakiem prostaty

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć potwierdzonego histologicznie lub cytologicznie gruczolakoraka gruczołu krokowego bez wariantów histologicznych (takich jak drobnokomórkowy, sarkomatoid, czysty rak przewodowy, rak przejściowokomórkowy).
• Pacjenci mogli otrzymać wcześniej jedno wstrzyknięcie agonisty LHRH lub antagonisty LHRH (degareliks) w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania. Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej jakąkolwiek inną terapię hormonalną lub jakąkolwiek chemioterapię z powodu raka prostaty, zostaną wykluczeni. (Pacjenci, którzy odstawili finasteryd lub dutasteryd lub suplementację testosteronu przez co najmniej 2 tygodnie, będą mogli się zapisać).
• Być chętnym / zdolnym do przestrzegania zakazów i ograniczeń określonych w niniejszym protokole.
• Podpisali dokument świadomej zgody wskazujący, że uczestnik rozumie cel i procedury wymagane do badania i jest chętny do udziału w badaniu.
• Uzyskano pisemne upoważnienie do wykorzystywania i udostępniania informacji dotyczących zdrowia i badań naukowych.
• Przegląd patologii w Monroe Dunaway (MD) Anderson (Uwaga: jeśli biopsja prostaty pacjenta nie została odczytana w MD Anderson, należy ją przejrzeć w ośrodku badawczym, aby potwierdzić kwalifikowalność).
• Biopsja prostaty. Jeśli poprzednia biopsja została wykonana w ciągu 3 miesięcy od badania przesiewowego, druga procedura biopsji nie będzie wymagana, jeśli dostępne są biopsje archiwalne i co najmniej jeden blok tkanki biopsyjnej utrwalony w formalinie i zatopiony w parafinie zawierający guz.
• Następujące stadium guza i wyniki Gleasona: a) kliniczne >= stadium T1c/T2 guza z wynikiem Gleasona >=8 b) stadium kliniczne >= guza T2b z wynikiem Gleasona >= 7 i PSA > 10 ng/ml.
• Stężenie testosteronu w surowicy > 150 ng/dl. W przypadku pacjentów leczonych agonistą LHRH przez okres do 1 miesiąca, pomiar testosteronu przed leczeniem LHRH zostanie wykorzystany do określenia kwalifikacji i musi wynosić > 150 ng/dl. Jeśli poziom testosteronu nie jest dostępny od wstrzyknięcia LHRHa do 30 dni przed włączeniem do badania, pacjent nie zostanie zakwalifikowany.
• Pacjent nadaje się do prostatektomii.
• Brak dowodów na obecność przerzutów, jak określono za pomocą procedur obrazowania.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.
• Hemoglobina >= 9,0 g/dl niezależnie od transfuzji.
• Liczba płytek krwi >= 100 000/ul.
• Bezwzględna liczba neutrofilów obwodowych (ANC) > 1000.
• Klirens kreatyniny >= 50 ml/min.
• Stężenie potasu w surowicy >= 3,5 mmol/l.
• Stężenie bilirubiny w surowicy =< 1,5 x górna granica normy (GGN).
• Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) =< 2,5 x GGN.
• Albumina surowicy >= 3 g/dl.
• Możliwość połknięcia badanego leku w całości w postaci tabletki.
• Pacjenci muszą mieć prawidłowy profil krzepnięcia i brak istotnej niejatrogennej skazy krwotocznej w wywiadzie.
• Zgadza się na użycie prezerwatywy (nawet mężczyzn po wazektomii) i innej skutecznej metody antykoncepcji, jeśli uprawia seks z kobietą w wieku rozrodczym lub zgadza się na użycie prezerwatywy, jeśli uprawia seks z kobietą w ciąży podczas przyjmowania badanego leku i przez 3 miesiące po ostatniej dawce badanego leku. Musi również wyrazić zgodę na nieoddawanie nasienia w trakcie badania i przez 3 miesiące po otrzymaniu ostatniej dawki badanego leku.
• Gotowość do przyjmowania octanu abirateronu na pusty żołądek; nie należy spożywać żadnych pokarmów co najmniej dwie godziny przed i co najmniej jedną godzinę po przyjęciu dawki octanu abirateronu.
• Oczekiwana długość życia powyżej 12 miesięcy.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy przeszli wcześniej chemioterapię lub radioterapię z powodu raka prostaty.
• Pacjenci, którzy otrzymali > 1 wstrzyknięcie agonisty lub antagonisty LHRH depot lub otrzymali wstrzyknięcie depot > 30 dni przed włączeniem do badania.
• Pacjenci mogą nie otrzymywać żadnych innych środków badawczych.
• Pacjenci mogą nie otrzymywać jednocześnie żadnej terapii ogólnoustrojowej, terapii biologicznej lub innych środków o działaniu przeciwnowotworowym przeciwko rakowi gruczołu krokowego, gdy pacjenci są w trakcie badania.
• Pacjenci z rozpoznanym rakiem gruczołu krokowego z przerzutami.
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym do octanu leuprolidu, octanu abirateronu, prednizonu lub apalutamidu lub innych środków stosowanych w badaniu.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
• Pacjenci zakażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) podczas skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej nie kwalifikują się ze względu na możliwość interakcji farmakokinetycznych z apalutamidem i abirateronem. Odpowiednie badania zostaną podjęte u pacjentów otrzymujących skojarzoną terapię przeciwretrowirusową, jeśli jest to wskazane.
• Podczas leczenia octanem abirateronu należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4. Jeśli konieczne jest jednoczesne podanie silnego induktora CYP3A4, należy zwiększyć częstotliwość dawkowania octanu abirateronu.
• Należy unikać jednoczesnego podawania octanu abirateronu z substratami CYP2D6 o wąskim indeksie terapeutycznym. Jeśli nie można zastosować leczenia alternatywnego, należy zachować ostrożność i rozważyć zmniejszenie dawki jednocześnie podawanego substratu CYP2D6.
• Pacjenci otrzymujący leki, o których wiadomo, że obniżają próg drgawkowy, nie kwalifikują się, chyba że zostaną przerwani lub zastąpieni co najmniej 4 tygodnie przed włączeniem do badania. Należą do nich: 1) aminofilina/teofilina; 2) atypowe leki przeciwpsychotyczne (np. klozapina, olanzapina, rysperydon, zyprazydon); 3) bupropion; 4) lit; 5) petydyna; 6) fenotiazynowe leki przeciwpsychotyczne (np. prochlorperazyna (compazine), chlorpromazyna, mezorydazyna, tiorydazyna); 7) trójpierścieniowe i tetracykliczne leki przeciwdepresyjne (np. amitryptylina, dezypramina, doksepina, imipramina, maprotylina, mirtazapina).
• Przewlekle niekontrolowane nadciśnienie, definiowane konwencjonalnie jako stałe ciśnienie skurczowe powyżej 170 lub ciśnienie rozkurczowe powyżej 110 pomimo leczenia przeciwnadciśnieniowego. Należy zauważyć, że NIE jest to kryterium związane z określonymi wynikami ciśnienia krwi (BP) w momencie oceny kwalifikowalności, ani nie ma zastosowania do nagłych skoków BP, które są związane z przyczynami jatrogennymi, ostrym bólem lub innymi przejściowymi, odwracalnymi przyczynami. (np. stres związany z wizytą u lekarza, czyli „zespół białego fartucha”.
• Zapotrzebowanie na kortykosteroidy większe niż równowartość 10 mg prednizonu na dobę przez ponad 2 tygodnie.
• Źle kontrolowana cukrzyca zdefiniowana przez stężenie hemoglobiny A1C > 9,0 podczas badania przesiewowego.
• Czynne lub objawowe wirusowe zapalenie wątroby lub przewlekła choroba wątroby.
• Znana historia dysfunkcji przysadki lub nadnerczy.
• Inny nowotwór złośliwy, z wyjątkiem nieczerniakowego raka skóry, który jest aktywny lub ma >= 30% prawdopodobieństwo nawrotu w ciągu 12 miesięcy.
• Historia zaburzeń żołądkowo-jelitowych (zaburzenia medyczne lub rozległy zabieg chirurgiczny), które mogą zakłócać wchłanianie badanego leku.
• Wcześniejsza terapia hormonalna raka gruczołu krokowego, w tym orchiektomia, antyandrogeny, ketokonazol lub estrogeny (dozwolone inhibitory 5-alfa-reduktazy) lub agoniści/antagoniści LHRH (Uwaga: LHRH dozwolone, jeśli rozpoczęto je w ciągu 1 miesiąca od dnia 1.).
• Wcześniejsze leczenie ogólnoustrojowe lekiem azolowym w ciągu czterech tygodni od dnia 1. cyklu.
• Bieżąca rejestracja do badania eksperymentalnego leku lub urządzenia lub udział w takim badaniu w ciągu 30 dni od dnia 1 cyklu 1.
• Alergie, nadwrażliwość lub nietolerancja na prednizon, analog LHRH lub substancje pomocnicze analogu prednizonu LHRH, octan abirateronu i apalutamid.
• Wcześniejsze stosowanie octanu abirateronu lub innego badanego inhibitora CYP17 (np. TAK-700).
• Poprzednie badane antyandrogeny (np. apalutamid, enzalutamid, BMS-641988).
• Stan lub sytuacja, która w ocenie badacza może narazić pacjenta na znaczne ryzyko, zafałszować wyniki badania lub istotnie zakłócić udział pacjenta w badaniu.
• Pacjenci nietolerujący ultrasonografii przezodbytniczej.
• Antyandrogeny (steroidowe lub niesteroidowe), takie jak octan cyproteronu, flutamid, nilutamid, bikalutamid itp. inne niż przypisany badany lek, chyba że są podawane przez =< 4 tygodnie.
• Estrogeny, środki progestagenne, takie jak megestrol, medroksyprogesteron, dietylostilbestrol (DES), cyproteron, spironolakton > 50 mg/kg itp., chyba że zostaną odstawione co najmniej dwa tygodnie przed randomizacją.
• Androgeny, takie jak testosteron, dehydroepiandrosteron (DHEA) itp., chyba że zostaną przerwane co najmniej dwa tygodnie przed randomizacją.
• Produkty ziołowe, które mogą obniżać poziom PSA (np. palma sabałowa), o ile nie zostaną przerwane na dwa tygodnie przed randomizacją.
• Aktywna infekcja lub inny stan chorobowy, który sprawia, że ​​stosowanie prednizonu/prednizolonu (kortykosteroidu) jest przeciwwskazane.
• Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha).
• Historia istotnej skazy krwotocznej niezwiązanej z rakiem, w tym: 1) rozpoznane wrodzone skazy krwotoczne (np. choroba von Willebranda); 2) zdiagnozowano nabytą skazę krwotoczną w ciągu roku (np. nabyte przeciwciała anty-czynnik VIII) od wizyty przesiewowej; 3) historia krwawień z przewodu pokarmowego (GI) w ciągu 3 miesięcy od wizyty przesiewowej wymagającej >= 2 jednostek koncentratu krwinek czerwonych.
• Klinicznie istotna choroba układu krążenia obejmująca: 1) zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy od wizyty przesiewowej; 2) niewyrównana dławica piersiowa w ciągu 3 miesięcy od wizyty przesiewowej; 3) zastoinowa niewydolność serca klasy 3 lub 4 według New York Heart Association (NYHA) lub pacjenci z zastoinową niewydolnością serca klasy 3 lub 4 według NYHA w wywiadzie w wywiadzie lub leczenie antracyklinami lub antracenodionami (mitoksantronem), chyba że przesiewowe badanie echokardiograficzne lub scyntygrafia wielobramkowa (MUGA) wykonana w ciągu trzech miesięcy od wizyty przesiewowej daje frakcję wyrzutową lewej komory >= 50%. 4) wywiad klinicznie istotnych komorowych zaburzeń rytmu (np. częstoskurcz komorowy, migotanie komór, torsade de pointes). 5) wydłużony odstęp QT skorygowany wzorem Fridericia (QTcF) na elektrokardiogramie przesiewowym (EKG) > 470 ms. 6) przebyty blok przedsionkowo-komorowy typu Mobitz II drugiego lub trzeciego stopnia bez wszczepionego na stałe stymulatora. 7) niedociśnienie (skurczowe ciśnienie krwi < 86 mmHg lub bradykardia z częstością akcji serca < 50 uderzeń na minutę w przesiewowym EKG, chyba że jest indukowana farmaceutycznie, a więc odwracalna (tj. beta-blokery).