Apalutamida y análogo de la hormona liberadora de gonadotropina con o sin acetato de abiraterona en el tratamiento de participantes con cáncer de próstata

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener un adenocarcinoma de próstata confirmado histológica o citológicamente sin variantes histológicas (como células pequeñas, sarcomatoide, cáncer ductal puro, carcinoma de células de transición).
• Los pacientes pueden haber recibido una inyección previa de depósito de agonista de LHRH o antagonista de LHRH (degarelix) dentro de los 30 días anteriores al ingreso al estudio. Se excluirán los pacientes que hayan recibido cualquier otra terapia hormonal previa o alguna quimioterapia para el cáncer de próstata. (Se permitirá inscribir a los pacientes que hayan interrumpido el suplemento de finasterida, dutasterida o testosterona durante al menos 2 semanas).
• Estar dispuesto/capaz de adherirse a las prohibiciones y restricciones especificadas en este protocolo.
• Haber firmado un documento de consentimiento informado que indique que el sujeto comprende el propósito y los procedimientos requeridos para el estudio y está dispuesto a participar en el mismo.
• Se ha obtenido una autorización por escrito para el uso y divulgación de la información del estudio de salud e investigación.
• Revisión de patología en Monroe Dunaway (MD) Anderson (Nota: si la biopsia de próstata del paciente no se leyó en MD Anderson, debe revisarse en el sitio del estudio para confirmar la elegibilidad).
• Biopsia de próstata. Si la biopsia anterior se realizó dentro de los 3 meses posteriores a la selección, no se requerirá un segundo procedimiento de biopsia, si se dispone de biopsias de archivo y al menos un bloque de tejido de biopsia embebido en parafina fijado con formalina que contiene tumor.
• Los siguientes estadios tumorales y puntajes de Gleason: a) tumor en estadio clínico >= estadio T1c/T2 con puntaje de Gleason >=8 b) tumor en estadio clínico >= T2b con puntaje de Gleason >= 7 y PSA > 10 ng/ml.
• Testosterona sérica > 150 ng/dL. Para los pacientes tratados hasta 1 mes con agonista LHRH, se utilizará una medición de testosterona antes del tratamiento con LHRH para determinar la elegibilidad, y debe haber sido > 150 ng/dL. Si no hay nivel de testosterona disponible desde antes de la inyección de LHRHa hasta 30 días antes del ingreso al estudio, el paciente no será elegible.
• El paciente es apto para la prostatectomía.
• No hay evidencia de enfermedad metastásica determinada por procedimientos de imagen.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.
• Hemoglobina >= 9,0 g/dl independiente de la transfusión.
• Recuento de plaquetas >= 100.000/uL.
• Recuento absoluto de neutrófilos periféricos (RAN) > 1.000.
• Depuración de creatinina >= 50 ml/min.
• Potasio sérico >= 3,5 mmol/L.
• Bilirrubina sérica = < 1,5 x límite superior normal (ULN).
• Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) =< 2,5 x LSN.
• Albúmina sérica >= 3 g/dl.
• Capaz de tragar el fármaco del estudio entero como una tableta.
• Los pacientes deben tener un perfil de coagulación normal y no tener antecedentes de diátesis hemorrágica importante no iatrogénica.
• Acepta usar un condón (incluso hombres con vasectomías) y otro método anticonceptivo eficaz si tiene relaciones sexuales con una mujer en edad fértil o acepta usar un condón si tiene relaciones sexuales con una mujer que está embarazada mientras toma el fármaco del estudio. y durante 3 meses después de la última dosis del fármaco del estudio. También debe aceptar no donar esperma durante el estudio y durante 3 meses después de recibir la última dosis del fármaco del estudio.
• Dispuesto a tomar acetato de abiraterona con el estómago vacío; no se debe consumir ningún alimento al menos dos horas antes y durante al menos una hora después de tomar la dosis de acetato de abiraterona.
• Esperanza de vida mayor a 12 meses.

Criterio de exclusión:

• Pacientes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia previa para el cáncer de próstata.
• Pacientes que hayan recibido > 1 inyección de depósito de agonista o antagonista de LHRH o hayan recibido una inyección de depósito > 30 días antes del ingreso al estudio.
• Es posible que los pacientes no estén recibiendo ningún otro agente en investigación.
• Es posible que los pacientes no estén recibiendo la administración concomitante de ninguna terapia sistémica, terapia biológica u otros agentes con actividad antitumoral contra el cáncer de próstata mientras los pacientes están en estudio.
• Pacientes con cáncer de próstata metastásico conocido.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar al acetato de leuprolida, acetato de abiraterona, prednisona o apalutamida u otros agentes utilizados en el estudio.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Los pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con apalutamida y abiraterona. Se realizarán estudios apropiados en pacientes que reciben terapia antirretroviral combinada cuando esté indicado.
• Evite los inductores potentes concomitantes de CYP3A4 durante el tratamiento con acetato de abiraterona. Si se debe coadministrar un inductor potente de CYP3A4, aumente la frecuencia de dosificación del acetato de abiraterona.
• Evite la administración conjunta de acetato de abiraterona con sustratos de CYP2D6 que tienen un índice terapéutico estrecho. Si no se puede utilizar un tratamiento alternativo, tenga cuidado y considere una reducción de la dosis del sustrato CYP2D6 concomitante.
• Los pacientes que reciben medicamentos que se sabe que reducen el umbral de convulsiones no son elegibles a menos que se suspendan o sustituyan al menos 4 semanas antes del ingreso al estudio. Estos incluyen: 1) aminofilina/teofilina; 2) antipsicóticos atípicos (p. ej., clozapina, olanzapina, risperidona, ziprasidona); 3) bupropión; 4) litio; 5) petidina; 6) antipsicóticos de fenotiazina (p. ej., proclorperazina (compazine), clorpromazina, mesoridazina, tioridazina); 7) antidepresivos tricíclicos y tetracíclicos (p. ej., amitriptilina, desipramina, doxepina, imipramina, maprotilina, mirtazapina).
• Hipertensión crónicamente no controlada, definida convencionalmente como presiones sistólicas constantes por encima de 170 o presiones diastólicas por encima de 110 a pesar de la terapia antihipertensiva. Tenga en cuenta que este NO es un criterio relacionado con resultados de presión arterial (PA) particulares en el momento de la evaluación de elegibilidad, ni se aplica a las excursiones agudas de PA que están relacionadas con causas iatrogénicas, dolor agudo u otras causas transitorias y reversibles. (por ejemplo, el estrés relacionado con la visita al médico, es decir, el "síndrome de la bata blanca".
• Requerimiento de corticosteroides superior al equivalente de 10 mg de prednisona al día durante más de 2 semanas.
• Diabetes mal controlada definida por hemoglobina A1C > 9,0 en la selección.
• Hepatitis viral activa o sintomática o enfermedad hepática crónica.
• Antecedentes conocidos de disfunción hipofisaria o suprarrenal.
• Otras neoplasias malignas, excepto cáncer de piel no melanoma, que estén activas o tengan una probabilidad >= 30% de recurrencia dentro de los 12 meses.
• Antecedentes de trastornos gastrointestinales (trastornos médicos o cirugía extensa) que puedan interferir con la absorción del fármaco del estudio.
• Terapia hormonal previa para el cáncer de próstata que incluye orquiectomía, antiandrógenos, ketoconazol o estrógenos (se permiten inhibidores de la 5-alfa reductasa), o agonistas/antagonistas de LHRH (Nota: se permite LHRH si se comienza dentro de 1 mes del día 1).
• Tratamiento sistémico previo con un azol dentro de las cuatro semanas del día 1 del ciclo 1.
• Inscripción actual en un estudio de fármaco o dispositivo en investigación o participación en dicho estudio dentro de los 30 días del día 1 del ciclo 1.
• Alergias, hipersensibilidad o intolerancia a la prednisona, análogo de LHRH o excipientes del análogo de prednisona LHRH, acetato de abiraterona y apalutamida.
• Uso previo de acetato de abiraterona u otro inhibidor de CYP17 en investigación (p. ej., TAK-700).
• Antiandrógenos en investigación previos (p. ej., apalutamida, enzalutamida, BMS-641988).
• Condición o situación que, en opinión del investigador, puede poner al paciente en riesgo significativo, puede confundir los resultados del estudio o puede interferir significativamente con la participación del paciente en el estudio.
• Pacientes incapaces de tolerar la ecografía transrectal.
• Antiandrógenos (esteroides o no esteroides) como acetato de ciproterona, flutamida, nilutamida, bicalutamida, etc. distintos del fármaco del estudio asignado, a menos que se administren durante =< 4 semanas.
• Estrógenos, agentes progestágenos como megestrol, medroxiprogesterona, dietilestilbestrol (DES), ciproterona, espironolactona > 50 mg/kg, etc., a menos que se interrumpan al menos dos semanas antes de la aleatorización.
• Andrógenos como testosterona, dehidroepiandrosterona (DHEA), etc., a menos que se interrumpan al menos dos semanas antes de la aleatorización.
• Productos a base de hierbas que pueden disminuir los niveles de PSA (p. ej., palma enana americana), a menos que se suspendan dos semanas antes de la aleatorización.
• Infección activa u otra afección médica que haría que el uso de prednisona/prednisolona (corticosteroide) estuviera contraindicado.
• Insuficiencia hepática grave (Child-Pugh Clase C).
• Antecedentes de trastornos hemorrágicos significativos no relacionados con el cáncer, incluidos: 1) trastornos hemorrágicos congénitos diagnosticados (p. ej., enfermedad de von Willebrand); 2) trastorno hemorrágico adquirido diagnosticado dentro de un año (p. ej., anticuerpos anti-factor VIII adquiridos) de la visita de selección; 3) antecedentes de hemorragia gastrointestinal (GI) dentro de los 3 meses posteriores a la visita de selección que requirió >= 2 unidades de concentrados de glóbulos rojos.
• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa que incluye: 1) infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores a la visita de selección; 2) angina no controlada dentro de los 3 meses posteriores a la visita de selección; 3) insuficiencia cardíaca congestiva clase 3 o 4 de la New York Heart Association (NYHA), o sujetos con antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva clase 3 o 4 de la NYHA en el pasado, o antecedentes de tratamiento con antraciclina o antracenodiona (mitoxantrona), a menos que se haya realizado un ecocardiograma de detección o La exploración de adquisición multi-gated (MUGA) realizada dentro de los tres meses posteriores a la visita de selección da como resultado una fracción de eyección del ventrículo izquierdo que es >= 50%. 4) antecedentes de arritmias ventriculares clínicamente significativas (p. ej., taquicardia ventricular, fibrilación ventricular, torsade de pointes). 5) intervalo QT corregido prolongado mediante la fórmula de corrección de Fridericia (QTcF) en el electrocardiograma (ECG) de detección > 470 mseg. 6) antecedentes de bloqueo cardíaco Mobitz II de segundo o tercer grado sin un marcapasos permanente colocado. 7) hipotensión (presión arterial sistólica < 86 mmHg o bradicardia con una frecuencia cardíaca < 50 latidos por minuto en el ECG de detección, a menos que sea inducida farmacéuticamente y, por lo tanto, reversible (es decir, bloqueadores beta).