Apalutamide 和促性腺激素释放激素类似物联合或不联合醋酸阿比特龙治疗前列腺癌患者

纳入标准：

• 患者必须具有经组织学或细胞学证实的前列腺腺癌，且无组织学变异（例如小细胞癌、肉瘤样癌、纯导管癌、移行细胞癌）。
• 患者可能在进入研究前 30 天内接受过一次 LHRH 激动剂或 LHRH 拮抗剂（地加瑞克）的长效注射。 之前接受过任何其他激素治疗或前列腺癌化疗的患者将被排除在外。 （停用非那雄胺或度他雄胺或睾酮补充剂至少 2 周的患者将被允许入组）。
• 愿意/能够遵守本协议中规定的禁令和限制。
• 已签署知情同意书，表明受试者了解本研究的目的和所需程序，并愿意参加本研究。
• 已获得使用和发布健康和研究信息的书面授权。
• Monroe Dunaway (MD) Anderson 的病理学检查（注意：如果患者的前列腺活检未在 MD Anderson 进行读取，则必须在研究地点进行检查以确认是否合格）。
• 前列腺活检。 如果先前的活检已在筛选后 3 个月内进行，则不需要第二次活检程序，前提是存档活检和至少一个福尔马林固定石蜡包埋的活检组织块包含肿瘤。
• 以下肿瘤分期和 Gleason 评分：a) 临床 >= T1c/T2 期肿瘤，Gleason 评分 >=8 b) 临床分期 >= T2b 肿瘤，Gleason 评分 >= 7 且 PSA > 10 ng/ml。
• 血清睾酮 > 150 纳克/分升。 对于使用 LHRH 激动剂治疗长达 1 个月的患者，将使用 LHRH 治疗前的睾酮测量值来确定资格，并且必须 > 150 ng/dL。 如果从 LHRHa 注射前到进入研究前 30 天没有可用的睾酮水平，则患者将不符合资格。
• 患者适合前列腺切除术。
• 通过成像程序确定没有转移性疾病的证据。
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 或 1。
• 血红蛋白 >= 9.0 g/dL，与输血无关。
• 血小板计数 >= 100,000/uL。
• 外周血中性粒细胞绝对计数 (ANC) > 1,000。
• 肌酐清除率 >= 50 mL/min。
• 血清钾 >= 3.5 mmol/L。
• 血清胆红素 =< 1.5 x 正常上限 (ULN)。
• 丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) =< 2.5 x ULN。
• 血清白蛋白 >= 3 g/dl。
• 能够以片剂形式吞服研究药物。
• 患者必须具有正常的凝血功能，并且没有大量非医源性出血素质的病史。
• 如果他与有生育能力的女性发生性关系，同意使用避孕套（即使是接受输精管切除术的男性）和另一种有效的避孕方法，或者如果他与服用研究药物的孕妇发生性行为，则同意使用避孕套最后一次研究药物给药后 3 个月。 还必须同意在研究期间和接受最后一剂研究药物后的 3 个月内不捐献精子。
• 愿意空腹服用醋酸阿比特龙；在服用醋酸阿比特龙剂量前至少两小时和服用后至少一小时不应进食。
• 预期寿命大于12个月。

排除标准：

• 曾接受过前列腺癌化疗或放疗的患者。
• 在进入研究前 30 天接受过 > 1 次 LHRH 激动剂或拮抗剂长效注射或接受长效注射的患者。
• 患者可能未接受任何其他研究药物。
• 在患者接受研究期间，患者不得同时接受任何全身治疗、生物治疗或其他具有抗前列腺癌抗肿瘤活性的药物。
• 患有已知转移性前列腺癌的患者。
• 归因于与醋酸亮丙瑞林、醋酸阿比特龙、泼尼松或阿帕他胺或研究中使用的其他药物具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史。
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社交情况。
• 接受抗逆转录病毒联合治疗的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性患者不符合条件，因为阿帕他胺和阿比特龙可能存在药代动力学相互作用。 当有指征时，将对接受联合抗逆转录病毒治疗的患者进行适当的研究。
• 醋酸阿比特龙治疗期间避免同时使用强 CYP3A4 诱导剂。 如必须共同给予强 CYP3A4 诱导剂，增加醋酸阿比特龙给药频率。
• 避免醋酸阿比特龙与具有窄治疗指数的 CYP2D6 底物的共同给药。 如果不能使用替代治疗，请谨慎行事并考虑减少伴随的 CYP2D6 底物的剂量。
• 接受已知可降低癫痫发作阈值的药物的患者不符合资格，除非在进入研究前至少 4 周停药或更换药物。 这些包括： 1) 氨茶碱/茶碱； 2) 非典型抗精神病药（如氯氮平、奥氮平、利培酮、齐拉西酮）； 3) 安非他酮； 4）锂； 5)杜冷丁； 6)吩噻嗪类抗精神病药(如丙氯拉嗪(compazine)、氯丙嗪、美索达嗪、硫利达嗪)； 7) 三环和四环抗抑郁药（例如阿米替林、地昔帕明、多虑平、丙咪嗪、马普替林、米氮平）。
• 慢性不受控制的高血压，通常定义为尽管进行了抗高血压治疗，但收缩压持续高于 170 或舒张压高于 110。 请注意，这不是在评估资格时与特定血压 (BP) 结果相关的标准，也不适用于与医源性原因、急性疼痛或其他暂时性、可逆性原因相关的急性血压波动。 （例如与医生就诊相关的压力，即“白大衣综合症”。
• 皮质类固醇的需求大于每天 10 毫克泼尼松的等效量超过 2 周。
• 筛选时血红蛋白 A1C > 9.0 定义的糖尿病控制不佳。
• 活动性或有症状的病毒性肝炎或慢性肝病。
• 垂体或肾上腺功能障碍的已知病史。
• 其他恶性肿瘤，非黑色素瘤皮肤癌除外，处于活动状态或 12 个月内复发概率 >= 30%。
• 可能会影响研究药物吸收的胃肠道疾病（内科疾病或大手术）病史。
• 前列腺癌的既往激素治疗包括睾丸切除术、抗雄激素、酮康唑或雌激素（允许使用 5-α 还原酶抑制剂）或 LHRH 激动剂/拮抗剂（注意：如果在第 1 天的 1 个月内开始，则允许使用 LHRH）。
• 在第 1 周期第 1 天后的 4 周内使用唑类药物进行过全身治疗。
• 当前参加研究性药物或器械研究或在第 1 周期第 1 天的 30 天内参与此类研究。
• 对泼尼松、LHRH 类似物或泼尼松 LHRH 类似物、醋酸阿比特龙和阿帕他胺的赋形剂过敏、过敏或不耐受。
• 既往使用过醋酸阿比特龙或其他在研 CYP17 抑制剂（例如，TAK-700）。
• 以前的研究抗雄激素（例如，apalutamide、enzalutamide、BMS-641988）。
• 研究者认为可能使患者处于重大风险、可能混淆研究结果或可能严重干扰患者参与研究的情况或情况。
• 不能耐受经直肠超声检查的患者。
• 抗雄激素（类固醇或非类固醇）如醋酸环丙孕酮、氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺等，除非给药时间 =< 4 周，否则指定的研究药物除外。
• 雌激素、促孕剂如甲地孕酮、甲羟孕酮、己烯雌酚 (DES)、环丙孕酮、螺内酯 > 50 mg/kg 等，除非在随机分组前至少两周停药。
• 雄激素，如睾酮、脱氢表雄酮 (DHEA) 等，除非在随机分组前至少两周停药。
• 可能会降低 PSA 水平的草药产品（例如，锯棕榈），除非在随机分组前两周停药。
• 活动性感染或其他身体状况会使泼尼松/泼尼松龙（皮质类固醇）禁忌使用。
• 严重肝功能损害（Child-Pugh C 级）。
• 与癌症无关的显着出血性疾病史，包括：1) 诊断为先天性出血性疾病（例如血管性血友病）； 2) 在筛选访问的一年内诊断出获得性出血性疾病（例如，获得性抗因子 VIII 抗体）； 3) 筛选访问后 3 个月内有胃肠道 (GI) 出血史，需要 >= 2 个单位的浓缩红细胞。
• 具有临床意义的心血管疾病，包括： 1) 筛选访视后 6 个月内的心肌梗塞； 2) 筛查访视后 3 个月内心绞痛未得到控制； 3) 纽约心脏协会 (NYHA) 3 级或 4 级充血性心力衰竭，或过去有 NYHA 3 级或 4 级充血性心力衰竭病史的受试者，或蒽环类药物或蒽二酮（米托蒽醌）治疗史，除非筛查超声心动图或在筛选访视后三个月内进行的多门控采集扫描 (MUGA) 导致左心室射血分数 >= 50%。 4) 有临床意义的室性心律失常病史（例如，室性心动过速、室颤、尖端扭转型室性心动过速）。 5) 筛查心电图 (ECG) 上的 Fridericia 校正公式 (QTcF) 校正后的 QT 间期延长 > 470 毫秒。 6) Mobitz II 二度或三度心脏传导阻滞史，但没有安装永久起搏器。 7) 低血压（收缩压 < 86 mmHg 或筛查心电图上心率 < 50 次/分钟的心动过缓，除非药物引起并因此可逆（即 β受体阻滞剂）。