Apalutamid és gonadotropin-felszabadító hormon analóg abirateron-acetáttal vagy anélkül a prosztatarákos betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek szövettanilag vagy citológiailag igazolt prosztata adenokarcinómával kell rendelkezniük, szövettani variánsok nélkül (például kissejtes, szarkomatoid, tiszta duktális rák, átmeneti sejtes karcinóma).
• Előfordulhat, hogy a betegek egy előzetes depó injekciót kaptak LHRH agonistából vagy LHRH antagonistából (degarelix) a vizsgálatba való belépés előtt 30 napon belül. Azok a betegek, akik korábban más hormonterápiában vagy kemoterápiában részesültek prosztatarák miatt, kizárásra kerülnek. (Azok a betegek jelentkezhetnek, akik legalább 2 hétig abbahagyták a finaszterid, dutaszterid vagy tesztoszteron-kiegészítést).
• Legyen hajlandó/képes a jelen jegyzőkönyvben meghatározott tilalmak és korlátozások betartására.
• Aláírt egy tájékozott beleegyező dokumentumot, amely jelzi, hogy az alany megérti a vizsgálat célját és az ahhoz szükséges eljárásokat, és hajlandó részt venni a vizsgálatban.
• Az egészségügyi és kutatási tanulmányi információk felhasználására és kiadására írásbeli engedélyt kaptunk.
• Patológiai áttekintés a Monroe Dunaway (MD) Andersonnál (Megjegyzés: ha a páciens prosztata biopsziáját nem olvasták le az MD Andersonnál, azt a vizsgálat helyszínén át kell tekinteni a jogosultság megerősítése érdekében).
• Prosztata biopszia. Ha az előző biopsziát a szűrést követő 3 hónapon belül végezték el, akkor nincs szükség második biopsziára, ha rendelkezésre áll archivális biopszia és legalább egy daganatot tartalmazó formalin fixált paraffinba ágyazott biopsziás szövetblokk.
• A következő tumorstádiumú és Gleason-pontszámok: a) klinikai >= stádiumú T1c/T2 tumor Gleason pontszámmal >=8 b) klinikai stádium >= T2b tumor Gleason pontszámmal >= 7 és PSA > 10 ng/ml.
• Szérum tesztoszteron > 150 ng/dl. A legfeljebb 1 hónapig LHRH agonistával kezelt betegek esetében az LHRH-kezelés előtti tesztoszteron mérést kell alkalmazni a jogosultság megállapítására, amelynek >150 ng/dl-nek kell lennie. Ha nem áll rendelkezésre tesztoszteronszint az LHRHa injekció beadása előtt 30 nappal a vizsgálatba való belépés előtt, a beteg nem jogosult.
• A beteg alkalmas prosztataeltávolításra.
• A képalkotó eljárások alapján nincs bizonyíték metasztatikus betegségre.
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0 vagy 1.
• Hemoglobin >= 9,0 g/dl transzfúziótól függetlenül.
• Thrombocytaszám >= 100 000/uL.
• Abszolút perifériás neutrofilszám (ANC) > 1000.
• Kreatinin-clearance >= 50 ml/perc.
• Szérum kálium >= 3,5 mmol/L.
• Szérum bilirubin =< 1,5-szerese a normál felső határának (ULN).
• Alanin aminotranszferáz (ALT) és aszpartát aminotranszferáz (AST) = < 2,5 x ULN.
• Szérum albumin >= 3 g/dl.
• Képes a vizsgált gyógyszert egészben tablettaként lenyelni.
• A betegeknek normális véralvadási profillal kell rendelkezniük, és a kórtörténetben nem szerepel jelentős, nem iatrogén eredetű vérzéses diathesis.
• beleegyezik az óvszer használatába (még vazektómiás férfiak is) és egy másik hatékony fogamzásgátlási módszer, ha nemi életet folytat egy fogamzóképes nővel, vagy beleegyezik az óvszer használatába, ha olyan nővel él együtt, aki terhes, miközben tanulmányi gyógyszert szed. és 3 hónapig a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követően. Azt is el kell fogadnia, hogy nem ad spermát a vizsgálat alatt és a vizsgált gyógyszer utolsó adagjának beadása után 3 hónapig.
• Hajlandó bevenni az abirateron-acetátot éhgyomorra; Az abirateron-acetát adag bevétele előtt legalább két órával és utána legalább egy órával nem szabad enni.
• 12 hónapnál hosszabb várható élettartam.

Kizárási kritériumok:

• Olyan betegek, akik korábban kemoterápiában vagy sugárterápiában részesültek prosztatarák miatt.
• Azok a betegek, akik > 1 LHRH agonista vagy antagonista depó injekciót kaptak, vagy depó injekciót kaptak > 30 nappal a vizsgálatba való belépés előtt.
• A betegek nem kaphatnak más vizsgálati szert.
• Előfordulhat, hogy a betegek nem kapnak egyidejűleg semmilyen szisztémás terápiát, biológiai terápiát vagy más, a prosztatarák elleni daganatellenes hatású szert, amíg a betegek vizsgálaton vesznek részt.
• Ismert metasztatikus prosztatarákban szenvedő betegek.
• A leuprolid-acetáthoz, abirateron-acetáthoz, prednizonhoz vagy apalutamidhoz vagy más, a vizsgálatban használt szerekhez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók története.
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegségeket/társas helyzeteket, amelyek korlátozzák a vizsgálati követelményeknek való megfelelést.
• A kombinált antiretrovirális terápiában részesülő humán immundeficiencia vírus (HIV)-pozitív betegek nem alkalmasak az apalutamiddal és abirateronnal való farmakokinetikai kölcsönhatások lehetősége miatt. A kombinált antiretrovirális terápiában részesülő betegeknél megfelelő vizsgálatokat kell végezni, ha ez indokolt.
• Kerülje az erős CYP3A4 induktorok egyidejű alkalmazását az abirateron-acetátos kezelés alatt. Ha erős CYP3A4 induktort kell együtt adni, növelje az abirateron-acetát adagolási gyakoriságát.
• Kerülje az abirateron-acetát és a szűk terápiás indexű CYP2D6 szubsztrátok együttes alkalmazását. Ha alternatív kezelés nem alkalmazható, legyen óvatos, és fontolja meg az egyidejű CYP2D6 szubsztrát adagjának csökkentését.
• Azok a betegek, akik olyan gyógyszert kapnak, amelyről ismert, hogy csökkentik a rohamküszöböt, nem jogosultak arra, hogy a kezelést leállítsák vagy lecseréljék őket legalább 4 héttel a vizsgálatba lépés előtt. Ezek a következők: 1) aminofillin/teofillin; 2) atípusos antipszichotikumok (például klozapin, olanzapin, riszperidon, ziprasidon); 3) bupropion; 4) lítium; 5) petidin; 6) fenotiazin antipszichotikumok (például proklórperazin (compazin), klórpromazin, mezoridazin, tioridazin); 7) triciklusos és tetraciklusos antidepresszánsok (például amitriptilin, dezipramin, doxepin, imipramin, maprotilin, mirtazapin).
• Krónikusan kontrollálatlan magas vérnyomás, hagyományosan 170 feletti szisztolés nyomásként vagy 110 feletti diasztolés nyomásként definiálva az antihipertenzív terápia ellenére. Ne feledje, hogy ez NEM az alkalmasság értékelésének időpontjában adott vérnyomás- (BP) eredményekhez kapcsolódó kritérium, és nem vonatkozik azokra a heveny vérnyomás-kirándulásokra sem, amelyek iatrogén okokkal, akut fájdalommal vagy más átmeneti, visszafordítható okkal kapcsolatosak. (például orvoslátogatással kapcsolatos stressz, azaz „fehér köpeny szindróma”.
• Napi 10 mg prednizonnal egyenértékű kortikoszteroidok szükséglete több mint 2 hétig.
• Gyengén kontrollált cukorbetegség, amelyet hemoglobin A1C > 9,0 határoz meg a szűréskor.
• Aktív vagy tüneti vírusos hepatitis vagy krónikus májbetegség.
• Ismert agyalapi mirigy vagy mellékvese diszfunkció.
• Egyéb rosszindulatú daganatok, kivéve a nem melanómás bőrrákot, amelyek aktívak vagy 12 hónapon belül 30%-nál nagyobb valószínűséggel kiújulnak.
• Az anamnézisben szereplő gyomor-bélrendszeri rendellenességek (orvosi rendellenességek vagy kiterjedt műtéti beavatkozások), amelyek befolyásolhatják a vizsgált gyógyszer felszívódását.
• Korábbi hormonterápia prosztatarák esetén, beleértve az orchiectomiát, az antiandrogéneket, a ketokonazolt vagy az ösztrogéneket (5-alfa-reduktáz inhibitorok megengedettek) vagy az LHRH-agonistákat/antagonistákat (Megjegyzés: LHRH megengedett, ha az 1. naptól számított 1 hónapon belül megkezdődik).
• Előzetes szisztémás kezelés azol gyógyszerrel a ciklust követő négy héten belül 1 nap 1.
• Jelenlegi beiratkozás egy vizsgált gyógyszer- vagy eszközvizsgálatba, vagy egy ilyen vizsgálatban való részvétel a ciklus 1. napjától számított 30 napon belül.
• Allergia, túlérzékenység vagy intolerancia prednizonra, LHRH analógra vagy a prednizon LHRH analóg segédanyagaira, abirateron-acetátra és apalutamidra.
• Abirateron-acetát vagy más vizsgált CYP17-gátló (pl. TAK-700) korábbi használata.
• Korábbi vizsgált antiandrogének (pl. apalutamide, enzalutamid, BMS-641988).
• Olyan állapot vagy helyzet, amely a vizsgáló véleménye szerint jelentős kockázatnak teheti ki a beteget, megzavarhatja a vizsgálati eredményeket, vagy jelentősen megzavarhatja a beteg vizsgálatban való részvételét.
• A transzrektális ultrahangot nem tolerálható betegek.
• Antiandrogének (szteroid vagy nem szteroid), például ciproteron-acetát, flutamid, nilutamid, bikalutamid stb., kivéve a kijelölt vizsgálati gyógyszert, hacsak nem adják =< 4 hétig.
• Ösztrogének, progesztációs szerek, például megesztrol, medroxiprogeszteron, dietil-stilbesztrol (DES), ciproteron, spironolakton > 50 mg/kg stb., kivéve, ha legalább két héttel a randomizálás előtt abbahagyják.
• Androgének, például tesztoszteron, dehidroepiandroszteron (DHEA) stb., kivéve, ha legalább két héttel a randomizálás előtt abbahagyják.
• Növényi termékek, amelyek csökkenthetik a PSA-szintet (pl. fűrészpálma), hacsak nem hagyják abba két héttel a randomizálás előtt.
• Aktív fertőzés vagy egyéb olyan egészségügyi állapot, amely a prednizon/prednizolon (kortikoszteroid) alkalmazását ellenjavallt.
• Súlyos májkárosodás (Child-Pugh C osztály).
• Rákkal nem összefüggő jelentős vérzési rendellenesség anamnézisében, beleértve: 1) diagnosztizált veleszületett vérzési rendellenességeket (pl. von Willebrand-kór); 2) a szűrővizsgálatot követő egy éven belül diagnosztizált szerzett vérzési rendellenesség (pl. szerzett VIII-as faktor elleni antitestek); 3) gyomor-bélrendszeri (GI) vérzés a kórelőzményben a szűrővizsgálatot követő 3 hónapon belül, és több mint 2 egységnyi vörösvértestet igényel.
• Klinikailag jelentős kardiovaszkuláris betegség, beleértve: 1) szívinfarktus a szűrővizsgálatot követő 6 hónapon belül; 2) kontrollálatlan angina a szűrővizsgálatot követő 3 hónapon belül; 3) pangásos szívelégtelenség New York Heart Association (NYHA) 3. vagy 4. osztálya, vagy olyan alanyok, akiknek a kórtörténetében NYHA 3. vagy 4. osztályú pangásos szívelégtelenség szerepel, vagy a kórtörténetben antraciklin vagy antracéndion (mitoxantron) kezelés szerepel, kivéve, ha szűrő echocardiogram vagy A szűrővizsgálatot követő három hónapon belül elvégzett többkapus felvételi szkennelés (MUGA) több mint 50%-os bal kamrai ejekciós frakciót eredményez. 4) klinikailag jelentős kamrai aritmiák anamnézisében (pl. kamrai tachycardia, kamrai fibrilláció, torsade de pointes). 5) a Fridericia korrekciós képlet (QTcF) által megnyújtott korrigált QT-intervallum a szűrési elektrokardiogramon (EKG) > 470 msec. 6) Mobitz II másodfokú vagy harmadfokú szívblokk a kórtörténetében állandó pacemaker nélkül. 7) hipotenzió (a szisztolés vérnyomás < 86 Hgmm vagy bradycardia < 50 ütés/perc pulzusszámmal a szűrő EKG-n, kivéve, ha gyógyszerészetileg indukált és így reverzibilis (pl. bétablokkolók).