Apalutamida e análogo do hormônio liberador de gonadotropina com ou sem acetato de abiraterona no tratamento de participantes com câncer de próstata

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter adenocarcinoma da próstata confirmado histológica ou citologicamente sem variantes histológicas (como células pequenas, sarcomatoide, câncer ductal puro, carcinoma de células transicionais).
• Os pacientes podem ter recebido uma injeção de depósito anterior de agonista de LHRH ou antagonista de LHRH (degarelix) dentro de 30 dias antes da entrada no estudo. Os pacientes que receberam qualquer outra terapia hormonal anterior ou qualquer quimioterapia para câncer de próstata serão excluídos. (Pacientes que interromperam a finasterida ou dutasterida ou suplemento de testosterona por pelo menos 2 semanas poderão se inscrever).
• Estar disposto/capaz de aderir às proibições e restrições especificadas neste protocolo.
• Ter assinado um documento de consentimento informado indicando que o sujeito entende o propósito e os procedimentos necessários para o estudo e está disposto a participar do estudo.
• Foi obtida autorização por escrito para uso e divulgação de informações de estudos de saúde e pesquisa.
• Revisão da patologia no Monroe Dunaway (MD) Anderson (Nota: se a biópsia da próstata do paciente não foi lida no MD Anderson, ela deve ser revisada no local do estudo para confirmar a elegibilidade).
• Biópsia da próstata. Se a biópsia anterior tiver sido realizada dentro de 3 meses após a triagem, o segundo procedimento de biópsia não será necessário, se biópsias de arquivo e pelo menos um bloco de tecido de biópsia embebido em parafina fixado em formol contendo tumor estiver disponível.
• O seguinte estágio tumoral e escores de Gleason: a) clínico >= tumor de estágio T1c/T2 com escore de Gleason >=8 b) estágio clínico >= tumor T2b com escore de Gleason >= 7 e PSA > 10 ng/ml.
• Testosterona sérica > 150 ng/dL. Para pacientes tratados até 1 mês com agonista de LHRH, uma medição de testosterona antes do tratamento com LHRH será usada para determinar a elegibilidade e deve ser > 150 ng/dL. Se nenhum nível de testosterona estiver disponível antes da injeção de LHRHa até 30 dias antes da entrada no estudo, o paciente será inelegível.
• Paciente está apto para prostatectomia.
• Nenhuma evidência de doença metastática conforme determinado por procedimentos de imagem.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL independente de transfusão.
• Contagem de plaquetas >= 100.000/uL.
• Contagem absoluta de neutrófilos periféricos (ANC) > 1.000.
• Depuração de creatinina >= 50 mL/min.
• Potássio sérico >= 3,5 mmol/L.
• Bilirrubina sérica =< 1,5 x limite superior do normal (LSN).
• Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) =< 2,5 x LSN.
• Albumina sérica >= 3 g/dl.
• Capaz de engolir o medicamento do estudo inteiro como um comprimido.
• Os pacientes devem ter perfil de coagulação normal e sem história de diátese hemorrágica substancial não iatrogênica.
• Concorda em usar preservativo (mesmo homens com vasectomia) e outro método eficaz de controle de natalidade se estiver fazendo sexo com uma mulher com potencial para engravidar ou concorda em usar preservativo se estiver fazendo sexo com uma mulher grávida enquanto estiver tomando o medicamento do estudo e por 3 meses após a última dose do medicamento do estudo. Também deve concordar em não doar esperma durante o estudo e por 3 meses após receber a última dose do medicamento do estudo.
• Disposto a tomar acetato de abiraterona com o estômago vazio; nenhum alimento deve ser consumido pelo menos duas horas antes e por pelo menos uma hora após a administração da dose de acetato de abiraterona.
• Expectativa de vida superior a 12 meses.

Critério de exclusão:

• Pacientes que fizeram quimioterapia ou radioterapia prévia para câncer de próstata.
• Pacientes que receberam > 1 injeção de depósito de agonista ou antagonista de LHRH ou receberam injeção de depósito > 30 dias antes da entrada no estudo.
• Os pacientes podem não estar recebendo nenhum outro agente experimental.
• Os pacientes podem não estar recebendo a administração concomitante de qualquer terapia sistêmica, terapia biológica ou outros agentes com atividade antitumoral contra o câncer de próstata enquanto estiverem em estudo.
• Pacientes com câncer de próstata metastático conhecido.
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao acetato de leuprolida, acetato de abiraterona, prednisona ou apalutamida ou outros agentes usados ​​no estudo.
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
• Pacientes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com apalutamida e abiraterona. Estudos apropriados serão realizados em pacientes recebendo terapia antirretroviral combinada quando indicado.
• Evite indutores potentes de CYP3A4 concomitantes durante o tratamento com acetato de abiraterona. Se um indutor forte do CYP3A4 precisar ser coadministrado, aumente a frequência de administração do acetato de abiraterona.
• Evite a coadministração de acetato de abiraterona com substratos CYP2D6 que tenham um índice terapêutico estreito. Se um tratamento alternativo não puder ser usado, tenha cuidado e considere uma redução da dose do substrato CYP2D6 concomitante.
• Os pacientes que recebem medicamentos conhecidos por diminuir o limiar convulsivo não são elegíveis, a menos que sejam descontinuados ou substituídos pelo menos 4 semanas antes da entrada no estudo. Estes incluem: 1) aminofilina/teofilina; 2) antipsicóticos atípicos (por exemplo, clozapina, olanzapina, risperidona, ziprasidona); 3) bupropiona; 4) lítio; 5) petidina; 6) antipsicóticos fenotiazínicos (por exemplo, proclorperazina (compazina), clorpromazina, mesoridazina, tioridazina); 7) antidepressivos tricíclicos e tetracíclicos (por exemplo, amitriptilina, desipramina, doxepina, imipramina, maprotilina, mirtazapina).
• Hipertensão crônica não controlada, definida convencionalmente como pressões sistólicas consistentes acima de 170 ou pressões diastólicas acima de 110, apesar da terapia anti-hipertensiva. Observe que este NÃO é um critério relacionado a determinados resultados de pressão arterial (PA) no momento da avaliação para elegibilidade, nem se aplica a excursões agudas de PA relacionadas a causas iatrogênicas, dor aguda ou outras causas transitórias e reversíveis. (por exemplo, estresse relacionado à consulta médica, ou seja, "síndrome do jaleco branco".
• Necessidade de corticosteroides maior que o equivalente a 10 mg de prednisona diariamente por mais de 2 semanas.
• Diabetes mal controlado definido por hemoglobina A1C > 9,0 na triagem.
• Hepatite viral ativa ou sintomática ou doença hepática crônica.
• História conhecida de disfunção hipofisária ou adrenal.
• Outra malignidade, exceto câncer de pele não melanoma, que está ativa ou tem probabilidade >= 30% de recorrência em 12 meses.
• Histórico de distúrbios gastrointestinais (distúrbios médicos ou cirurgia extensa) que podem interferir na absorção do medicamento do estudo.
• Terapia hormonal anterior para câncer de próstata, incluindo orquiectomia, antiandrogênios, cetoconazol ou estrogênios (inibidores da 5-alfa redutase permitidos) ou agonistas/antagonistas de LHRH (Nota: LHRH permitido se iniciado dentro de 1 mês do dia 1).
• Tratamento sistêmico prévio com um medicamento azólico dentro de quatro semanas do ciclo 1 dia 1.
• Inscrição atual em um estudo de medicamento ou dispositivo experimental ou participação em tal estudo dentro de 30 dias do ciclo 1 dia 1.
• Alergias, hipersensibilidade ou intolerância à prednisona, análogo de LHRH ou excipientes de análogo de prednisona LHRH, acetato de abiraterona e apalutamida.
• Uso prévio de acetato de abiraterona ou outro inibidor experimental do CYP17 (por exemplo, TAK-700).
• Antiandrogênios em investigação anteriores (por exemplo, apalutamida, enzalutamida, BMS-641988).
• Condição ou situação que, na opinião do investigador, pode colocar o paciente em risco significativo, pode confundir os resultados do estudo ou pode interferir significativamente na participação do paciente no estudo.
• Pacientes incapazes de tolerar ultrassom transretal.
• Antiandrógenos (esteróides ou não esteróides), como acetato de ciproterona, flutamida, nilutamida, bicalutamida, etc. além do medicamento do estudo designado, a menos que administrado por =< 4 semanas.
• Estrogênios, agentes progestacionais como megestrol, medroxiprogesterona, dietilestilbestrol (DES), ciproterona, espironolactona > 50 mg/kg, etc., a menos que descontinuados pelo menos duas semanas antes da randomização.
• Andrógenos como testosterona, dehidroepiandrosterona (DHEA), etc., a menos que descontinuado pelo menos duas semanas antes da randomização.
• Produtos fitoterápicos que podem diminuir os níveis de PSA (por exemplo, saw palmetto), a menos que sejam descontinuados duas semanas antes da randomização.
• Infecção ativa ou outra condição médica que tornaria o uso de prednisona/prednisolona (corticosteroide) contraindicado.
• Insuficiência hepática grave (Classe C de Child-Pugh).
• História de distúrbio hemorrágico significativo não relacionado ao câncer, incluindo: 1) distúrbios hemorrágicos congênitos diagnosticados (por exemplo, doença de von Willebrand); 2) distúrbio hemorrágico adquirido diagnosticado dentro de um ano (por exemplo, anticorpos anti-fator VIII adquiridos) da consulta de triagem; 3) história de sangramento gastrointestinal (GI) dentro de 3 meses da consulta de triagem exigindo >= 2 unidades de concentrado de hemácias.
• Doença cardiovascular clinicamente significativa, incluindo: 1) infarto do miocárdio dentro de 6 meses da consulta de triagem; 2) angina não controlada dentro de 3 meses da consulta de triagem; 3) insuficiência cardíaca congestiva classe 3 ou 4 da New York Heart Association (NYHA), ou indivíduos com histórico de insuficiência cardíaca congestiva classe 3 ou 4 da NYHA no passado, ou história de tratamento com antraciclina ou antracenediona (mitoxantrona), a menos que um ecocardiograma de triagem ou A varredura de aquisição multi-gated (MUGA) realizada dentro de três meses da visita de triagem resulta em uma fração de ejeção do ventrículo esquerdo que é >= 50%. 4) história de arritmias ventriculares clinicamente significativas (por exemplo, taquicardia ventricular, fibrilação ventricular, torsade de pointes). 5) prolongamento do intervalo QT corrigido pela fórmula de correção de Fridericia (QTcF) no eletrocardiograma (ECG) de triagem > 470 mseg. 6) história de bloqueio cardíaco de segundo grau ou terceiro grau Mobitz II sem marca-passo definitivo. 7) hipotensão (pressão arterial sistólica < 86 mmHg ou bradicardia com frequência cardíaca < 50 batimentos por minuto no ECG de triagem, a menos que induzida farmaceuticamente e, portanto, reversível (ou seja, bloqueadores beta).