Apalutamide et analogue de l'hormone de libération des gonadotrophines avec ou sans acétate d'abiratérone dans le traitement des participants atteints d'un cancer de la prostate

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir un adénocarcinome de la prostate histologiquement ou cytologiquement confirmé sans variantes histologiques (telles que petites cellules, sarcomatoïde, cancer canalaire pur, carcinome à cellules transitionnelles).
• Les patients peuvent avoir reçu une injection retard d'agoniste ou d'antagoniste de la LHRH (degarelix) dans les 30 jours précédant l'entrée dans l'étude. Les patients qui ont déjà reçu une autre hormonothérapie ou une chimiothérapie pour le cancer de la prostate seront exclus. (Les patients qui ont arrêté le finastéride ou le dutastéride ou le supplément de testostérone pendant au moins 2 semaines seront autorisés à s'inscrire).
• Être disposé/capable de respecter les interdictions et restrictions spécifiées dans ce protocole.
• Avoir signé un document de consentement éclairé indiquant que le sujet comprend le but et les procédures requises pour l'étude et est disposé à participer à l'étude.
• Une autorisation écrite pour l'utilisation et la diffusion d'informations sur la santé et les études de recherche a été obtenue.
• Examen de la pathologie à Monroe Dunaway (MD) Anderson (Remarque : si la biopsie de la prostate du patient n'a pas été lue au MD Anderson, elle doit être examinée sur le site de l'étude pour confirmer l'éligibilité).
• Biopsie prostatique. Si une biopsie précédente a été effectuée dans les 3 mois suivant le dépistage, une deuxième procédure de biopsie ne sera pas nécessaire, si des biopsies d'archives et au moins un bloc de tissu de biopsie fixé au formol et inclus dans la paraffine contenant la tumeur sont disponibles.
• Le stade tumoral et les scores de Gleason suivants : a) tumeur clinique >= stade T1c/T2 avec score de Gleason >=8 b) tumeur de stade clinique >= T2b avec score de Gleason >= 7 et PSA > 10 ng/ml.
• Testostérone sérique > 150 ng/dL. Pour les patients traités jusqu'à 1 mois par un agoniste de la LHRH, une mesure de la testostérone avant le traitement par la LHRH sera utilisée pour déterminer l'éligibilité et doit avoir été > 150 ng/dL. Si aucun niveau de testostérone n'est disponible avant l'injection de LHRHa jusqu'à 30 jours avant l'entrée dans l'étude, le patient ne sera pas éligible.
• Le patient est apte à la prostatectomie.
• Aucun signe de maladie métastatique tel que déterminé par les procédures d'imagerie.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
• Hémoglobine >= 9,0 g/dL indépendamment de la transfusion.
• Numération plaquettaire >= 100 000/uL.
• Nombre absolu de neutrophiles périphériques (ANC) > 1 000.
• Clairance de la créatinine >= 50 mL/min.
• Potassium sérique >= 3,5 mmol/L.
• Bilirubine sérique = < 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN).
• Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) = < 2,5 x LSN.
• Albumine sérique >= 3 g/dl.
• Capable d'avaler le médicament à l'étude entier sous forme de comprimé.
• Les patients doivent avoir un profil de coagulation normal et aucun antécédent de diathèse hémorragique importante non iatrogène.
• Accepte d'utiliser un préservatif (même les hommes ayant subi une vasectomie) et une autre méthode efficace de contraception s'il a des relations sexuelles avec une femme en âge de procréer ou accepte d'utiliser un préservatif s'il a des relations sexuelles avec une femme enceinte pendant le médicament à l'étude et pendant 3 mois après la dernière dose du médicament à l'étude. Doit également accepter de ne pas donner de sperme pendant l'étude et pendant 3 mois après avoir reçu la dernière dose du médicament à l'étude.
• Disposé à prendre de l'acétate d'abiratérone à jeun ; aucun aliment ne doit être consommé au moins deux heures avant et pendant au moins une heure après la prise de la dose d'acétate d'abiratérone.
• Espérance de vie supérieure à 12 mois.

Critère d'exclusion:

• Patients ayant déjà subi une chimiothérapie ou une radiothérapie pour un cancer de la prostate.
• Patients ayant reçu > 1 injection retard d'agoniste ou d'antagoniste de la LHRH ou ayant reçu une injection retard > 30 jours avant l'entrée dans l'étude.
• Les patients peuvent ne pas recevoir d'autres agents expérimentaux.
• Les patients peuvent ne pas recevoir l'administration concomitante d'une thérapie systémique, d'une thérapie biologique ou d'autres agents ayant une activité anti-tumorale contre le cancer de la prostate pendant que les patients sont à l'étude.
• Patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique connu.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à l'acétate de leuprolide, à l'acétate d'abiratérone, à la prednisone ou à l'apalutamide ou à d'autres agents utilisés dans l'étude.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
• Les patients séropositifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec l'apalutamide et l'abiratérone. Des études appropriées seront entreprises chez les patients recevant une thérapie antirétrovirale combinée, le cas échéant.
• Éviter les inducteurs puissants du CYP3A4 pendant le traitement par l'acétate d'abiratérone. Si un inducteur puissant du CYP3A4 doit être co-administré, augmenter la fréquence d'administration de l'acétate d'abiratérone.
• Éviter la co-administration d'acétate d'abiratérone avec des substrats du CYP2D6 qui ont un index thérapeutique étroit. Si un autre traitement ne peut être utilisé, faire preuve de prudence et envisager une réduction de la dose du substrat concomitant du CYP2D6.
• Les patients recevant des médicaments connus pour abaisser le seuil épileptogène ne sont pas éligibles à moins qu'ils ne soient interrompus ou remplacés au moins 4 semaines avant l'entrée à l'étude. Ceux-ci comprennent : 1) aminophylline/théophylline ; 2) antipsychotiques atypiques (par exemple, clozapine, olanzapine, rispéridone, ziprasidone) ; 3) le bupropion ; 4) lithium ; 5) péthidine; 6) antipsychotiques phénothiaziniques (par exemple, prochlorpérazine (compazine), chlorpromazine, mésoridazine, thioridazine); 7) antidépresseurs tricycliques et tétracycliques (par exemple, amitriptyline, désipramine, doxépine, imipramine, maprotiline, mirtazapine).
• Hypertension chronique non contrôlée, définie classiquement comme des pressions systoliques constantes supérieures à 170 ou des pressions diastoliques supérieures à 110 malgré un traitement antihypertenseur. Notez qu'il ne s'agit PAS d'un critère lié à des résultats particuliers de pression artérielle (TA) au moment de l'évaluation de l'admissibilité, ni aux excursions aiguës de la PA qui sont liées à des causes iatrogènes, à une douleur aiguë ou à d'autres causes transitoires et réversibles. (par exemple, le stress lié à la visite chez le médecin, c'est-à-dire le "syndrome de la blouse blanche".
• Besoin en corticoïdes supérieur à l'équivalent de 10 mg de prednisone par jour pendant plus de 2 semaines.
• Diabète mal contrôlé défini par une hémoglobine A1C > 9,0 au dépistage.
• Hépatite virale active ou symptomatique ou maladie hépatique chronique.
• Antécédents connus de dysfonctionnement hypophysaire ou surrénalien.
• Autre tumeur maligne, à l'exception du cancer de la peau autre que le mélanome, qui est active ou a une probabilité >= 30 % de récidive dans les 12 mois.
• Antécédents de troubles gastro-intestinaux (troubles médicaux ou chirurgie extensive) pouvant interférer avec l'absorption du médicament à l'étude.
• Hormonothérapie antérieure pour le cancer de la prostate, y compris orchidectomie, anti-androgènes, kétoconazole ou œstrogènes (inhibiteurs de la 5-alpha réductase autorisés), ou agonistes/antagonistes de la LHRH (Remarque : LHRH autorisé si commencé dans le mois suivant le jour 1).
• Traitement systémique antérieur avec un médicament azolé dans les quatre semaines suivant le cycle 1 jour 1.
• Inscription actuelle à une étude expérimentale sur un médicament ou un dispositif ou participation à une telle étude dans les 30 jours suivant le cycle 1 jour 1.
• Allergies, hypersensibilité ou intolérance à la prednisone, à l'analogue de la LHRH ou aux excipients de l'analogue de la prednisone à la LHRH, de l'acétate d'abiratérone et de l'apalutamide.
• Utilisation antérieure d'acétate d'abiratérone ou d'un autre inhibiteur expérimental du CYP17 (par exemple, TAK-700).
• Anti-androgènes expérimentaux antérieurs (par exemple, apalutamide, enzalutamide, BMS-641988).
• Condition ou situation qui, de l'avis de l'investigateur, peut exposer le patient à un risque significatif, peut confondre les résultats de l'étude ou peut interférer de manière significative avec la participation du patient à l'étude.
• Patients incapables de tolérer l'échographie transrectale.
• Anti-androgènes (stéroïdiens ou non stéroïdiens) tels que l'acétate de cyprotérone, le flutamide, le nilutamide, le bicalutamide, etc. autres que le médicament à l'étude assigné, sauf s'ils sont administrés pendant = < 4 semaines.
• Oestrogènes, agents progestatifs tels que mégestrol, médroxyprogestérone, diéthylstilbestrol (DES), cyprotérone, spironolactone > 50 mg/kg, etc., sauf en cas d'arrêt au moins deux semaines avant la randomisation.
• Androgènes tels que la testostérone, la déhydroépiandrostérone (DHEA), etc., sauf en cas d'arrêt au moins deux semaines avant la randomisation.
• Produits à base de plantes qui peuvent diminuer les niveaux de PSA (par exemple, palmier nain) à moins d'être interrompus deux semaines avant la randomisation.
• Infection active ou autre condition médicale qui rendrait l'utilisation de la prednisone/prednisolone (corticostéroïde) contre-indiquée.
• Insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh Classe C).
• Antécédents de troubles hémorragiques importants non liés au cancer, y compris : 1) troubles hémorragiques congénitaux diagnostiqués (p. ex., maladie de von Willebrand); 2) trouble de la coagulation acquis diagnostiqué dans l'année (p. ex., anticorps anti-facteur VIII acquis) suivant la visite de dépistage ; 3) antécédents de saignements gastro-intestinaux (GI) dans les 3 mois suivant la visite de dépistage nécessitant >= 2 unités de concentré de globules rouges.
• Maladie cardiovasculaire cliniquement significative, y compris : 1) infarctus du myocarde dans les 6 mois suivant la visite de dépistage ; 2) angine de poitrine non contrôlée dans les 3 mois suivant la visite de dépistage ; 3) insuffisance cardiaque congestive de classe 3 ou 4 de la New York Heart Association (NYHA), ou sujets ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive de classe 3 ou 4 de la NYHA dans le passé, ou des antécédents de traitement par anthracycline ou anthracènedione (mitoxantrone), à ​​moins qu'un échocardiogramme de dépistage ou L'analyse d'acquisition multi-fenêtres (MUGA) effectuée dans les trois mois suivant la visite de dépistage entraîne une fraction d'éjection ventriculaire gauche >= 50 %. 4) antécédents d'arythmies ventriculaires cliniquement significatives (par exemple, tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire, torsade de pointes). 5) intervalle QT corrigé prolongé par la formule de correction de Fridericia (QTcF) sur l'électrocardiogramme de dépistage (ECG) > 470 msec. 6) antécédent de bloc cardiaque Mobitz II du deuxième degré ou du troisième degré sans stimulateur cardiaque permanent en place. 7) hypotension (pression artérielle systolique < 86 mmHg ou bradycardie avec une fréquence cardiaque < 50 battements par minute sur l'ECG de dépistage, sauf si elle est induite par des médicaments et donc réversible (c'est-à-dire bêta-bloquants).