Apalutamid a analog hormonu uvolňujícího gonadotropin s abirateronacetátem nebo bez něj při léčbě účastníků s rakovinou prostaty

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený adenokarcinom prostaty bez histologických variant (jako je malobuněčný, sarkomatoidní, čistý duktální karcinom, karcinom z přechodných buněk).
• Pacienti mohli dostat jednu předchozí depotní injekci agonisty LHRH nebo antagonistu LHRH (degarelix) během 30 dnů před vstupem do studie. Pacienti, kteří dříve podstoupili jakoukoli jinou hormonální terapii nebo jakoukoli chemoterapii rakoviny prostaty, budou vyloučeni. (Zapsat se budou moci pacienti, kteří vysadili finasterid nebo dutasterid nebo doplněk testosteronu po dobu alespoň 2 týdnů).
• Být ochoten/schopen dodržovat zákazy a omezení uvedené v tomto protokolu.
• Podepsat dokument informovaného souhlasu, který uvádí, že subjekt rozumí účelu a postupům požadovaným pro studii a je ochoten se studie zúčastnit.
• Bylo získáno písemné povolení k použití a uvolnění informací o zdraví a výzkumných studiích.
• Kontrola patologie u Monroe Dunaway (MD) Anderson (Poznámka: pokud biopsie prostaty pacienta nebyla přečtena u MD Anderson, musí být zkontrolována v místě studie, aby se potvrdila způsobilost).
• Biopsie prostaty. Pokud byla předchozí biopsie provedena do 3 měsíců od screeningu, druhý bioptický postup nebude vyžadován, pokud jsou k dispozici archivní biopsie a alespoň jeden bioptický tkáňový blok s obsahem tumoru zalitý ve formalínu fixovaný v parafínu.
• Následující stadium nádoru a Gleasonovo skóre: a) klinické >= stadium T1c/T2 tumoru s Gleasonovým skóre >=8 b) klinické stadium >= tumor T2b s Gleasonovým skóre >= 7 a PSA > 10 ng/ml.
• Sérový testosteron > 150 ng/dl. U pacientů léčených až 1 měsíc agonistou LHRH bude k určení způsobilosti použito měření testosteronu před léčbou LHRH, které musí být > 150 ng/dl. Pokud není k dispozici žádná hladina testosteronu před injekcí LHRHa do 30 dnů před vstupem do studie, pacient nebude způsobilý.
• Pacient je vhodný pro prostatektomii.
• Žádné známky metastatického onemocnění, jak bylo stanoveno zobrazovacími postupy.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
• Hemoglobin >= 9,0 g/dl nezávisle na transfuzi.
• Počet krevních destiček >= 100 000/ul.
• Absolutní počet periferních neutrofilů (ANC) > 1 000.
• Clearance kreatininu >= 50 ml/min.
• Sérový draslík >= 3,5 mmol/l.
• Sérový bilirubin =< 1,5 x horní hranice normálu (ULN).
• Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) =< 2,5 x ULN.
• Sérový albumin >= 3 g/dl.
• Schopnost spolknout studované léčivo celé jako tabletu.
• Pacienti musí mít normální koagulační profil a bez anamnézy významné neiatrogenní krvácivé diatézy.
• souhlasí s použitím kondomu (i muži s vasektomií) a jinou účinnou metodou antikoncepce, pokud má sex se ženou ve fertilním věku nebo souhlasí s použitím kondomu, pokud má sex s ženou, která je těhotná během užívání studovaného léku a po dobu 3 měsíců po poslední dávce studovaného léku. Musí také souhlasit s nedarováním spermatu během studie a po dobu 3 měsíců po obdržení poslední dávky studovaného léku.
• Ochota užívat abirateron acetát na lačný žaludek; nejméně dvě hodiny před a nejméně jednu hodinu po užití dávky abirateron-acetátu by se nemělo konzumovat žádné jídlo.
• Očekávaná délka života delší než 12 měsíců.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří podstoupili jakoukoli předchozí chemoterapii nebo radioterapii rakoviny prostaty.
• Pacienti, kteří dostali > 1 depotní injekci agonisty nebo antagonisty LHRH nebo dostali depotní injekci > 30 dní před vstupem do studie.
• Pacienti nemusí dostávat žádné další zkoumané látky.
• Pacientům nemusí být současně podávána jakákoliv systémová terapie, biologická terapie nebo jiná činidla s protinádorovou aktivitou proti rakovině prostaty, zatímco jsou pacienti ve studii.
• Pacienti se známým metastatickým karcinomem prostaty.
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako leuprolidacetát, abirateronacetát, prednison nebo apalutamid nebo jiné látky použité ve studii.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
• Pacienti pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV), kteří jsou léčeni kombinovanou antiretrovirovou terapií, nejsou vhodní pro možnost farmakokinetických interakcí s apalutamidem a abirateronem. U pacientů, kteří dostávají kombinovanou antiretrovirovou léčbu, budou v indikaci provedeny příslušné studie.
• Během léčby abirateron acetátem se vyvarujte souběžného podávání silných induktorů CYP3A4. Pokud musí být současně podáván silný induktor CYP3A4, zvyšte frekvenci dávkování abirateron acetátu.
• Vyhněte se současnému podávání abirateron acetátu se substráty CYP2D6, které mají úzký terapeutický index. Pokud nelze použít alternativní léčbu, buďte opatrní a zvažte snížení dávky souběžně podávaného substrátu CYP2D6.
• Pacienti, kteří dostávají léky, o kterých je známo, že snižují práh záchvatů, nejsou vhodní, pokud nejsou přerušeni nebo nahrazeni alespoň 4 týdny před vstupem do studie. Tyto zahrnují: 1) aminofylin/teofylin; 2) atypická antipsychotika (např. klozapin, olanzapin, risperidon, ziprasidon); 3) bupropion; 4) lithium; 5) pethidin; 6) fenothiazinová antipsychotika (např. prochlorperazin (compazin), chlorpromazin, mesoridazin, thioridazin); 7) tricyklická a tetracyklická antidepresiva (např. amitriptylin, desipramin, doxepin, imipramin, maprotilin, mirtazapin).
• Chronicky nekontrolovaná hypertenze, definovaná konvenčně jako konzistentní systolický tlak nad 170 nebo diastolický tlak nad 110 navzdory antihypertenzní léčbě. Upozorňujeme, že toto NENÍ kritériem souvisejícím s konkrétními výsledky krevního tlaku (BP) v době posuzování způsobilosti, ani se nevztahuje na akutní odchylky TK, které souvisejí s iatrogenními příčinami, akutní bolestí nebo jinými přechodnými, reverzibilními příčinami. (například stres související s návštěvou lékaře, tj. „syndrom bílého pláště“.
• Požadavek na kortikosteroidy vyšší než ekvivalent 10 mg prednisonu denně po dobu delší než 2 týdny.
• Špatně kontrolovaný diabetes definovaný hemoglobinem A1C > 9,0 při screeningu.
• Aktivní nebo symptomatická virová hepatitida nebo chronické onemocnění jater.
• Známá anamnéza dysfunkce hypofýzy nebo nadledvin.
• Jiná malignita, kromě nemelanomové rakoviny kůže, která je aktivní nebo má >= 30% pravděpodobnost recidivy během 12 měsíců.
• Anamnéza gastrointestinálních poruch (lékařské poruchy nebo rozsáhlé chirurgické zákroky), které mohou interferovat s vstřebáváním studovaného léku.
• Předchozí hormonální léčba rakoviny prostaty včetně orchiektomie, antiandrogeny, ketokonazol nebo estrogeny (povoleny inhibitory 5-alfa reduktázy) nebo agonisté/antagonisté LHRH (Poznámka: LHRH je povoleno, pokud je zahájeno do 1 měsíce ode dne 1).
• Předchozí systémová léčba azolovým lékem během čtyř týdnů cyklu 1 den 1.
• Aktuální zařazení do studie zkoumaného léku nebo zařízení nebo účast v takové studii do 30 dnů od cyklu 1 den 1.
• Alergie, přecitlivělost nebo intolerance na prednison, analog LHRH nebo pomocné látky analogu prednisonu LHRH, abirateron acetát a apalutamid.
• Předchozí užívání abirateron acetátu nebo jiného zkoušeného inhibitoru CYP17 (např. TAK-700).
• Předchozí zkoumané antiandrogeny (např. apalutamid, enzalutamid, BMS-641988).
• Stav nebo situace, která podle názoru zkoušejícího může pacienta vystavit významnému riziku, může zkreslit výsledky studie nebo může významně narušit účast pacienta ve studii.
• Pacienti neschopní tolerovat transrektální ultrazvuk.
• Antiandrogeny (steroidní nebo nesteroidní), jako je cyproteronacetát, flutamid, nilutamid, bicalutamid atd. jiné než přidělené studované léčivo, pokud nejsou podávány po dobu < 4 týdny.
• Estrogeny, progestační látky jako megestrol, medroxyprogesteron, diethylstilbestrol (DES), cyproteron, spironolakton > 50 mg/kg atd., pokud nejsou vysazeny alespoň dva týdny před randomizací.
• Androgeny, jako je testosteron, dehydroepiandrosteron (DHEA), atd., pokud nejsou vysazeny alespoň dva týdny před randomizací.
• Rostlinné produkty, které mohou snižovat hladiny PSA (např. saw palmetto), pokud nejsou přerušeny dva týdny před randomizací.
• Aktivní infekce nebo jiný zdravotní stav, kvůli kterému by bylo užívání prednisonu/prednisolonu (kortikosteroidu) kontraindikováno.
• Těžká porucha funkce jater (Child-Pugh třída C).
• Anamnéza významné krvácivé poruchy nesouvisející s rakovinou, včetně: 1) diagnostikovaných vrozených krvácivých poruch (např. von Willebrandova choroba); 2) diagnostikovaná získaná krvácivá porucha do jednoho roku (např. získané protilátky proti faktoru VIII) od screeningové návštěvy; 3) anamnéza gastrointestinálního (GI) krvácení do 3 měsíců od screeningové návštěvy vyžadující >= 2 jednotky červených krvinek.
• Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění zahrnující: 1) infarkt myokardu během 6 měsíců od screeningové návštěvy; 2) nekontrolovaná angina pectoris do 3 měsíců po screeningové návštěvě; 3) městnavé srdeční selhání třídy 3 nebo 4 podle New York Heart Association (NYHA) nebo subjekty s anamnézou městnavého srdečního selhání NYHA třídy 3 nebo 4 v minulosti nebo anamnézou léčby antracykliny nebo antracenedionem (mitoxantronem), pokud nebyl proveden screeningový echokardiogram nebo vícenásobný akviziční sken (MUGA) provedený do tří měsíců od screeningové návštěvy vede k ejekční frakci levé komory, která je >= 50 %. 4) anamnéza klinicky významných komorových arytmií (např. ventrikulární tachykardie, ventrikulární fibrilace, torsade de pointes). 5) prodloužený korigovaný QT interval pomocí Fridericia korekčního vzorce (QTcF) na screeningovém elektrokardiogramu (EKG) > 470 ms. 6) anamnéza srdeční blokády druhého nebo třetího stupně Mobitz II bez trvalého kardiostimulátoru. 7) hypotenze (systolický krevní tlak < 86 mmHg nebo bradykardie se srdeční frekvencí < 50 tepů za minutu na screeningovém EKG, pokud není způsobena farmaceuticky a tedy reverzibilně (tj. beta-blokátory).