Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Исследование, чтобы проверить, хорошо ли действует вакцина на пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) в возрасте от 40 до 80 лет, чтобы уменьшить количество эпизодов ухудшения симптомов и собрать дополнительную информацию о безопасности и иммунном ответе.

8 января 2021 г. обновлено: GlaxoSmithKline

Слепое исследование для оценки эффективности, безопасности, реактогенности и иммуногенности исследовательской вакцины GSK Biologicals GSK3277511A при введении пациентам с ХОБЛ

Цель этого исследования — проверить, хорошо ли действует вакцина на пациентов с ХОБЛ в возрасте от 40 до 80 лет, чтобы уменьшить количество эпизодов ухудшения симптомов («обострений») и собрать дополнительную информацию о безопасности и иммунном ответе.

В текущем исследовании пациенты с ХОБЛ с обострениями в анамнезе будут получать 2 дозы исследуемой вакцины или плацебо внутримышечно в соответствии с графиком вакцинации через 0, 2 месяца в дополнение к стандартному лечению.

Эффект вакцинации против двух патогенов, которые, как известно, вызывают обострения (нетипируемая Haemophilus influenza [NTHi] и Moraxella catarrhalis [Mcat]), будет оцениваться в заранее определенные моменты времени (запланированные учебные визиты).

В дополнение к запланированным исследовательским визитам, дополнительные исследовательские визиты и/или телефонные контакты будут иметь место для каждого острого обострения ХОБЛ, происходящего с момента первой вакцинации до завершения исследования.

Обзор исследования

Статус

Завершенный

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Цель этого исследования проверки концепции (POC) фазы IIB у пациентов с ХОБЛ от умеренной до очень тяжелой степени (т. GOLD степени 2, 3 и 4) в возрасте от 40 до 80 лет с анамнезом умеренных или тяжелых острых обострений ХОБЛ (ОХОБЛ) в предшествующие 12 месяцев, чтобы оценить, может ли вакцина NTHi-Mcat снизить частоту обострений ХОБЛ в этой популяции. и для оценки безопасности, реактогенности и иммуногенности вакцины.

Несколько составов вакцин, содержащих антигены NTHi (с низким или высоким содержанием) либо без адъювантов, либо в сочетании с различными адъювантами (алюминий [Al], адъювантная система), уже оценивались в двух предыдущих клинических испытаниях фазы I (NTHI-002 у здоровых взрослых). в возрасте 18-40 лет и NTHI-003 у действующих и бывших здоровых курильщиков 50-70 лет). Исследуемые вакцины хорошо переносились, имели приемлемый профиль безопасности и реактогенности. Эти исследования позволили выбрать дозу антигенов NTHi (низкий состав) и адъювантную систему, которая в настоящее время впервые оценивается у пациентов с ХОБЛ средней и тяжелой степени в возрасте от 45 до 81 года в исследовании фазы II NTHI-004.

Безопасность, реактогенность и иммуногенность различных составов исследуемой вакцины NTHi-Mcat оценивались в ходе исследования фазы I у здоровых взрослых в возрасте 19–40 лет, а также у курильщиков и бывших курильщиков в возрасте 50–70 лет (исследование NTHI MCAT-001). . На основании результатов, полученных в течение 30 дней после введения дозы 2 в этом исследовании, адъювантная композиция, содержащая белки NTHi PD и PE-PilA, а также UspA2, была выбрана для оценки в текущем исследовании NTHI MCAT-002. Плацебо будет использоваться в качестве контроля. Исследуемая вакцина NTHi-Mcat и плацебо будут даваться в дополнение к стандартной медицинской помощи субъектам в соответствующих группах исследования.

В текущем исследовании пациенты с ХОБЛ средней, тяжелой и очень тяжелой степени тяжести (т. GOLD степени 2, 3 и 4) с AECOPD в анамнезе получат 2 дозы исследуемой вакцины NTHi-Mcat или плацебо внутримышечно (IM) в соответствии с графиком вакцинации 0, 2 месяца в дополнение к стандартному лечению.

Запланированные исследовательские визиты, во время которых будет оцениваться эффект иммунизации против NTHi и Mcat, будут проводиться в заранее определенные моменты времени.

В дополнение к запланированным визитам для изучения, визит(ы) и/или контакт(ы) по телефону для каждого случая обострения ХОБЛ, происходящего с момента первой вакцинации до завершения исследования:

  • Посещение с обострением ХОБЛ будет назначено как можно скорее после появления симптомов обострения ХОБЛ (максимум через 96 часов после появления симптомов).
  • Последующие визиты и/или телефонные звонки будут иметь место, чтобы определить окончание AECOPD.

Обоснование поправки к протоколу:

  • Компонент CD8+ T-клеток был удален из вторичной конечной точки, но сохранен в исследовательской/третичной конечной точке. Предыдущие клинические исследования показали, что исследуемые вакцины NTHi и NTHi-Mcat не индуцируют ответы Т-клеток CD8+. Это наблюдалось во всех исследованиях, проведенных с вакциной NTHi, и было замечено в промежуточном анализе исследования NTHi Mcat-001.
  • Критерий исключения был обновлен, чтобы уточнить, что только субъекты с клинически значимыми респираторными заболеваниями, отличными от ХОБЛ (например, клинически значимый фиброз легких, клинически значимая легочная эмболия) должны быть исключены из участия в исследовании.
  • Анализ образцов мокроты методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) не предназначен для различения серотипов Haemophilus influenzae (Hi). Результаты эпидемиологического исследования AERIS [Wilkinson, 2017] показали, что более 99% этих бактерий будут нетипируемыми Haemophilus influenzae (NTHi). Поэтому протокол был обновлен, чтобы уточнить, что присутствие бактерий Hi в мокроте во время обострения будет использоваться для определения ХОБЛ, связанной с NTHi.
  • Список потенциальных иммуноопосредованных заболеваний был обновлен (действует с 30 июня 2017 г.).
  • 87% доверительный интервал (ДИ) был удален из всех вторичных анализов. Этот доверительный интервал будет поддерживаться только для первичного анализа, поскольку 95% доверительные интервалы являются недостаточными для этого исследования. Все остальные анализы чувствительности в разных когортах будут описаны с использованием 95% ДИ. Поскольку основная цель будет иметь как 87%, так и 95%, анализ чувствительности можно интерпретировать с 95% ДИ.
  • Был добавлен полный набор для анализа (FAS), который соответствует анализу, предназначенному для лечения. В FAS будут включены все рандомизированные субъекты, которые получат как минимум 1 введение вакцины, и в соответствии с принципом намерения лечить субъект в FAS будет проанализирован как «рандомизированный» (т.е. в соответствии с вакциной, которую субъект должен был получить). независимо от его реального воздействия).
  • Пороговые значения для анти-PE, анти-PilA и анти-UspA2 антител ELISA были обновлены после повторной настройки анализов.
  • Дополнительные незначительные обновления были основаны на научном и практическом опыте, полученном в ходе текущих исследований ХОБЛ.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

606

Фаза

  • Фаза 2

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

  • Бельгия
      • Brussels, Бельгия, 1000
        • GSK Investigational Site
      • Genk, Бельгия, 3600
        • GSK Investigational Site
      • Gent, Бельгия, 9000
        • GSK Investigational Site
      • Kortrijk, Бельгия, 8500
        • GSK Investigational Site
      • Leuven, Бельгия, 3000
        • GSK Investigational Site
      • Liège, Бельгия, 4000
        • GSK Investigational Site
  • Германия
      • Magdeburg, Германия, 39120
        • GSK Investigational Site
    • Hessen
      • Frankfurt, Hessen, Германия, 60596
        • GSK Investigational Site
      • Frankfurt, Hessen, Германия, 60389
        • GSK Investigational Site
      • Immenhausen, Hessen, Германия, 34376
        • GSK Investigational Site
    • Schleswig-Holstein
      • Grosshansdorf, Schleswig-Holstein, Германия, 22927
        • GSK Investigational Site
      • Luebeck, Schleswig-Holstein, Германия, 23552
        • GSK Investigational Site
  • Испания
      • Barcelona, Испания, 08003
        • GSK Investigational Site
      • Centelles (Barcelona), Испания, 08540
        • GSK Investigational Site
      • Elda, Испания, 03600
        • GSK Investigational Site
      • La Roca Del Valles (Barcelona), Испания, 08430
        • GSK Investigational Site
      • Madrid, Испания, 28007
        • GSK Investigational Site
      • Pozuelo De Alarcón/Madrid, Испания, 28223
        • GSK Investigational Site
      • Vic, Испания, 28500
        • GSK Investigational Site
  • Италия
    • Emilia-Romagna
      • Cona (FE), Emilia-Romagna, Италия, 44124
        • GSK Investigational Site
      • Parma, Emilia-Romagna, Италия, 43100
        • GSK Investigational Site
    • Lombardia
      • Milano, Lombardia, Италия, 20122
        • GSK Investigational Site
      • Milano, Lombardia, Италия, 20142
        • GSK Investigational Site
      • Monza, Lombardia, Италия, 20900
        • GSK Investigational Site
    • Veneto
      • Negrar, Veneto, Италия, 37024
        • GSK Investigational Site
  • Канада
      • Quebec, Канада, G1V 4G5
        • GSK Investigational Site
    • Alberta
      • Edmonton, Alberta, Канада, T6G 2G3
        • GSK Investigational Site
    • British Columbia
      • Vancouver, British Columbia, Канада, V5Z 1M9
        • GSK Investigational Site
    • Nova Scotia
      • Halifax, Nova Scotia, Канада, B3K 6R8
        • GSK Investigational Site
      • Truro, Nova Scotia, Канада, B2N 1L2
        • GSK Investigational Site
    • Quebec
      • Montreal, Quebec, Канада, H3T1E2
        • GSK Investigational Site
      • St-Charles-Borromée, Quebec, Канада, J6E 2B4
        • GSK Investigational Site
  • Соединенное Королевство
      • Bradford, Соединенное Королевство, BD9 6RJ
        • GSK Investigational Site
      • Dundee, Соединенное Королевство, DD1 9SY
        • GSK Investigational Site
      • Edinburgh, Соединенное Королевство, EH16 4SA
        • GSK Investigational Site
      • High Heaton, Newcastle Upon Tyne, Соединенное Королевство, NE7 7DN
        • GSK Investigational Site
      • Southampton, Соединенное Королевство, SO16 6YD
        • GSK Investigational Site
    • Hampshire
      • Portsmouth, Hampshire, Соединенное Королевство, PO6 3LY
        • GSK Investigational Site
  • Соединенные Штаты
    • Arizona
      • Mesa, Arizona, Соединенные Штаты, 85213
        • GSK Investigational Site
      • Phoenix, Arizona, Соединенные Штаты, 85020
        • GSK Investigational Site
      • Phoenix, Arizona, Соединенные Штаты, 85018
        • GSK Investigational Site
    • California
      • Palm Springs, California, Соединенные Штаты, 92262
        • GSK Investigational Site
    • Florida
      • Clearwater, Florida, Соединенные Штаты, 33765
        • GSK Investigational Site
      • Jacksonville, Florida, Соединенные Штаты, 32216
        • GSK Investigational Site
      • Jacksonville, Florida, Соединенные Штаты, 32205
        • GSK Investigational Site
    • Iowa
      • Council Bluffs, Iowa, Соединенные Штаты, 51503
        • GSK Investigational Site
    • Kansas
      • Wichita, Kansas, Соединенные Штаты, 67207
        • GSK Investigational Site
    • Montana
      • Missoula, Montana, Соединенные Штаты, 59808
        • GSK Investigational Site
    • New Jersey
      • Neptune, New Jersey, Соединенные Штаты, 07753
        • GSK Investigational Site
    • North Carolina
      • Charlotte, North Carolina, Соединенные Штаты, 28207
        • GSK Investigational Site
      • Mooresville, North Carolina, Соединенные Штаты, 28117
        • GSK Investigational Site
      • Winston-Salem, North Carolina, Соединенные Штаты, 27103
        • GSK Investigational Site
    • Ohio
      • Columbus, Ohio, Соединенные Штаты, 43213
        • GSK Investigational Site
    • Oregon
      • Corvallis, Oregon, Соединенные Штаты, 97330
        • GSK Investigational Site
      • Medford, Oregon, Соединенные Штаты, 97504
        • GSK Investigational Site
    • Pennsylvania
      • Erie, Pennsylvania, Соединенные Штаты, 16508
        • GSK Investigational Site
    • South Carolina
      • Gaffney, South Carolina, Соединенные Штаты, 29340
        • GSK Investigational Site
      • Mount Pleasant, South Carolina, Соединенные Штаты, 29464
        • GSK Investigational Site
      • Spartanburg, South Carolina, Соединенные Штаты, 29303
        • GSK Investigational Site
      • Union, South Carolina, Соединенные Штаты, 29379
        • GSK Investigational Site
    • Virginia
      • Abingdon, Virginia, Соединенные Штаты, 24210
        • GSK Investigational Site
      • Richmond, Virginia, Соединенные Штаты, 23225
        • GSK Investigational Site
    • Washington
      • Wenatchee, Washington, Соединенные Штаты, 98801
        • GSK Investigational Site
  • Франция
      • Brest Cedex, Франция, 29609
        • GSK Investigational Site
      • Créteil cedex, Франция, 94010
        • GSK Investigational Site
      • Marseille cedex 08, Франция, 13285
        • GSK Investigational Site
      • Montpellier cedex 5, Франция, 34295
        • GSK Investigational Site

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

От 40 лет до 80 лет (ВЗРОСЛЫЙ, OLDER_ADULT)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Полы, имеющие право на обучение

Все

Описание

Критерии включения:

  • Субъекты, которые, по мнению исследователя, могут и будут соблюдать требования протокола.
  • Письменное информированное согласие, полученное от субъекта до выполнения какой-либо конкретной процедуры исследования.
  • Мужчина или женщина в возрасте от 40 до 80 лет включительно на момент первой вакцинации.
  • Подтвержденный диагноз ХОБЛ с объемом форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) над отношением форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) (ОФВ1/ФЖЕЛ) <0,7, И ОФВ1 <80% от должного (GOLD 2, 3 и 4).
  • Текущий или бывший курильщик со стажем курения сигарет ≥ 10 пачек-лет.

  • Стабильный пациент с ХОБЛ* с документально подтвержденным анамнезом** как минимум 1 среднетяжелого или тяжелого обострения ХОБЛ в течение 12 месяцев до скрининга.

    • Пациент, у которого последний эпизод обострения ХОБЛ разрешился в течение как минимум 30 дней на момент первой вакцинации.

      • Документально подтвержденный анамнез обострения ХОБЛ — это медицинская запись об ухудшении симптомов ХОБЛ, которое потребовало системных/пероральных кортикостероидов и/или антибиотиков (при умеренном обострении) или госпитализации (при тяжелом обострении). Предшествующее применение одних только антибиотиков не квалифицируется как обострение в анамнезе, за исключением случаев, когда их применение было связано с лечением ухудшения симптомов ХОБЛ, таких как усиление одышки, увеличение объема мокроты или гнойность мокроты. Устные сообщения субъекта не принимаются.
  • Способен выполнять ежедневное заполнение электронной дневниковой карточки в течение всего периода исследования, согласно заключению исследователя при посещении 1.
  • В исследование могут быть включены женщины, не способные к деторождению. Недетородный потенциал определяется как предменархе, текущая двусторонняя перевязка маточных труб или окклюзия, гистерэктомия, двусторонняя овариэктомия или постменопауза.
  • Субъекты женского пола детородного возраста могут быть включены в исследование, если субъект:

практиковала адекватную контрацепцию в течение 30 дней до вакцинации и имела отрицательный тест на беременность в день вакцинации и согласилась продолжать адекватную контрацепцию в течение всего периода лечения и в течение 2 месяцев после завершения серии вакцинации.

Критерий исключения:

  • Использование любого исследуемого или незарегистрированного продукта, кроме исследуемой вакцины, в течение периода, начинающегося за 30 дней до первой дозы исследуемой вакцины (с 29-го дня до 1-го дня), или запланированное использование в течение периода исследования.
  • Любое медицинское состояние, которое, по мнению исследователя, делает внутримышечную инъекцию небезопасной.
  • Введение иммуноглобулинов или любых продуктов крови в течение 3 месяцев, предшествующих первой дозе исследуемой вакцины, или запланированное введение в течение периода исследования.
  • Любое подтвержденное или подозреваемое иммуносупрессивное или иммунодефицитное состояние, основанное на истории болезни и физическом осмотре.
  • Планируемое введение/введение вакцины, не предусмотренной протоколом исследования, в период, начинающийся за 30 дней до первой дозы и заканчивающийся через 30 дней после последней дозы вакцины, за исключением любой противогриппозной или пневмококковой вакцины, которую можно вводить ≥15 дней до или после любой дозы исследуемой вакцины.
  • Одновременное участие в другом клиническом исследовании в любое время в течение периода исследования, в котором субъект подвергался или будет подвергаться воздействию исследуемой или неисследуемой вакцины/продукта.
  • Длительное введение иммунодепрессантов или других иммуномодулирующих препаратов в течение периода, начинающегося за шесть месяцев до введения первой дозы вакцины (например, метотрексат).
  • Введение системных кортикостероидов в течение 30 дней до первой вакцинации.

Субъекты, получавшие системные кортикостероиды в течение этого периода, могут быть зачислены позже, если регистрация еще открыта.

Разрешены ингаляционные и местные стероиды.

• Назначение системных антибиотиков в течение 30 дней до первой вакцинации.

Субъекты, получавшие системные антибиотики в течение этого периода, могут быть зачислены позже, если регистрация еще открыта.

  • Длительное использование антибиотиков для профилактики обострения ХОБЛ (например, азитромицин).
  • Острое заболевание и/или лихорадка во время первой вакцинации. Лихорадка определяется как температура ≥37,5°C. Предпочтительным местом для измерения температуры в этом исследовании будет ротовая полость или подмышечная впадина.

Субъекты с легким заболеванием (таким как легкая диарея, легкая инфекция верхних дыхательных путей) без лихорадки могут быть включены по усмотрению исследователя.

  • Кислородная терапия: использование длительной оксигенотерапии (LTOT), описываемой как оксигенотерапия в покое >3 л/мин (использование кислорода ≤3 л/мин не является исключением).
  • Плановая трансплантация легких.
  • Резекция легкого: Субъекты с запланированной операцией по уменьшению объема легких во время исследования или в течение 12 месяцев до первой вакцинации.
  • Диагностика дефицита α-1-антитрипсина как основной причины ХОБЛ.
  • Диагноз респираторного заболевания, отличного от ХОБЛ, на момент включения (например, саркоидоз, активный туберкулез, клинически значимые бронхоэктазы, клинически значимый фиброз легких, клинически значимая легочная эмболия, клинически значимый пневмоторакс, текущий диагноз астмы по мнению исследователя), или рентген грудной клетки / компьютерная томография, выявляющие признаки клинически значимых отклонений, которые, как считается, не связаны с наличием ХОБЛ. Субъектов с аллергическим ринитом не нужно исключать, они могут быть включены по усмотрению исследователя.
  • История иммуноопосредованных заболеваний, отличных от ХОБЛ. Если у субъекта имеется какое-либо состояние из неполного списка потенциальных иммуноопосредованных заболеваний, определенных в протоколе, они должны быть исключены, за исключением случаев, когда ясно документально подтверждено, что этиология не является иммуноопосредованной.
  • Предыдущая вакцинация любой вакциной, содержащей антигены NTHi и/или Mcat.
  • В анамнезе любая реакция или гиперчувствительность, которые могут усугубляться любым компонентом вакцины и/или бронхолитиком, используемым для оценки спирометрии во время исследования.
  • Противопоказания к проведению спирометрии.
  • Нестабильное или опасное для жизни сердечное заболевание: субъекты с любым из следующих признаков на скрининге (посещение 1) будут исключены:

Инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия в течение последних 6 мес. Нестабильная или опасная для жизни сердечная аритмия, требующая вмешательства в течение последних 3 месяцев Сердечная недостаточность IV класса по NYHA

  • Злокачественные новообразования в течение предшествующих 5 лет или лимфопролиферативное заболевание.
  • Любое известное заболевание или состояние, которое может привести к смерти в течение периода исследования.
  • Беременная или кормящая женщина.
  • Текущий алкоголизм и/или злоупотребление наркотиками.
  • Другое состояние, которое, по мнению исследователя, может поставить под угрозу безопасность субъекта в связи с участием в исследовании или которое может повлиять на результаты исследования.
  • Запланированный переезд в место, которое усложнит участие в испытании до конца исследования.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: ПРОФИЛАКТИКА
  • Распределение: РАНДОМИЗИРОВАННЫЙ
  • Интервенционная модель: ПАРАЛЛЕЛЬ
  • Маскировка: ЧЕТЫРЕХМЕСТНЫЙ

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ: Группа GSK3277511A
Здоровые мужчины и женщины в возрасте от 40 до 80 лет, получившие две дозы адъювантной исследуемой вакцины GSK3277511A, содержащей поверхностный белок D (PD), белок сборки ворсинок типа IV (PE-PilA) и вездесущий поверхностный белок A2 ( UspA2) в День 1 и День 61.
Биологический: Исследовательская вакцина NTHi Mcat (GSK3277511A)
Две дозы вводили внутримышечно в День 1 и День 61 в дельтовидную область недоминирующей руки.
PLACEBO_COMPARATOR: Контрольная группа
Здоровые мужчины и женщины в возрасте от 40 до 80 лет, получившие две дозы плацебо-вакцины в День 1 и День 61.
Биологический: Плацебо
Две дозы вводили внутримышечно в День 1 и День 61 в дельтовидную область недоминирующей руки.

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Частота среднетяжелых и тяжелых обострений ХОБЛ (любой причины) — анализ (87% доверительный интервал [ДИ]), после введения дозы 2 и в течение 1 года
Временное ограничение: Через 1 месяц после введения дозы 2 (на 91-й день) до конца исследования (на 451-й день)
Эффективность исследуемой вакцины измеряли по частоте среднетяжелых и тяжелых обострений ХОБЛ с 1 месяца после введения дозы 2 до конца исследования (т.е. скорость, выраженная в год и рассчитанная как общее количество событий за время последующего воздействия). CI скорости вычисляются с использованием модели, учитывающей повторяющиеся события. Критерии Антонизена, используемые для выявления потенциальной ХОБЛ: ухудшение 2 или более из следующих основных симптомов в течение как минимум 2 дней подряд: одышка, объем мокроты, гной мокроты ИЛИ ухудшение любого основного симптома вместе с любым из следующих незначительных симптомов в течение не менее 2 дня подряд: боль в горле, насморк, лихорадка без другой причины, усиление кашля, усиление хрипов. Умеренная ХОБЛ требует лечения системными кортикостероидами и/или антибиотиками. Тяжелая ХОБЛ требует госпитализации. Подтверждение любого обострения ХОБЛ проводилось по решению исследователя.
Через 1 месяц после введения дозы 2 (на 91-й день) до конца исследования (на 451-й день)
Частота среднетяжелых и тяжелых обострений ХОБЛ (любой причины) — анализ (95% ДИ), после введения дозы 2 и в течение 1 года
Временное ограничение: Через 1 месяц после введения дозы 2 (на 91-й день) до конца исследования (на 451-й день)
Эффективность исследуемой вакцины измеряли по частоте среднетяжелых и тяжелых обострений ХОБЛ с 1 месяца после введения дозы 2 до конца исследования (т.е. скорость, выраженная в год и рассчитанная как общее количество событий за время последующего воздействия). CI скорости вычисляются с использованием модели, учитывающей повторяющиеся события. Критерии Антонизена, используемые для выявления потенциальной ХОБЛ: ухудшение 2 или более из следующих основных симптомов в течение как минимум 2 дней подряд: одышка, объем мокроты, гной мокроты ИЛИ ухудшение любого основного симптома вместе с любым из следующих незначительных симптомов в течение не менее 2 дня подряд: боль в горле, насморк, лихорадка без другой причины, усиление кашля, усиление хрипов. Умеренная ХОБЛ требует лечения системными кортикостероидами и/или антибиотиками. Тяжелая ХОБЛ требует госпитализации. Подтверждение любого обострения ХОБЛ проводилось по решению исследователя.
Через 1 месяц после введения дозы 2 (на 91-й день) до конца исследования (на 451-й день)

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Количество субъектов, о которых сообщалось о каждом запрошенном локальном нежелательном явлении (НЯ)
Временное ограничение: В течение 7-дневного периода наблюдения (день вакцинации + 6 дней) после каждой вакцинации, введенной примерно в 1-й и 61-й день.
Оцениваемыми локальными симптомами были боль, покраснение и припухлость.
В течение 7-дневного периода наблюдения (день вакцинации + 6 дней) после каждой вакцинации, введенной примерно в 1-й и 61-й день.
Количество субъектов, о которых сообщалось с каждым запрошенным общим НЯ
Временное ограничение: В течение 7-дневного периода наблюдения (день вакцинации + 6 дней) после каждой вакцинации, введенной примерно в 1-й и 61-й день.
Оцениваемыми ожидаемыми общими симптомами были озноб, утомляемость, лихорадка [определяемая как температура (в полости рта или в подмышечной впадине), равная или выше (≥) 37,5 градусов Цельсия (°C)], желудочно-кишечные симптомы [тошнота, рвота, диарея и/или боль в животе] , головная боль и миалгия.
В течение 7-дневного периода наблюдения (день вакцинации + 6 дней) после каждой вакцинации, введенной примерно в 1-й и 61-й день.
Количество субъектов, о которых сообщалось о любом нежелательном нежелательном явлении (НЯ)
Временное ограничение: В течение 30-дневного периода наблюдения (день вакцинации + 29 дней) после каждой вакцинации, введенной примерно в 1-й и 61-й день.
Незапрошенное НЯ охватывает любое нежелательное медицинское явление у субъекта клинического исследования, временно связанное с применением лекарственного средства, независимо от того, считается ли оно связанным с лекарственным средством и сообщается в дополнение к тем, которые были запрошены в ходе клинического исследования, и любой запрашиваемый симптом, появляющийся за пределами установленный период последующего наблюдения за любыми запрашиваемыми симптомами.
В течение 30-дневного периода наблюдения (день вакцинации + 29 дней) после каждой вакцинации, введенной примерно в 1-й и 61-й день.
Количество субъектов с любыми потенциальными иммуноопосредованными заболеваниями (pIMD)
Временное ограничение: От первой вакцинации (день 1) до конца исследования (день 451)
pIMD представляют собой подмножество НЯ, которые включают аутоиммунные заболевания и другие представляющие интерес воспалительные и/или неврологические расстройства, которые могут иметь или не иметь аутоиммунную этиологию.
От первой вакцинации (день 1) до конца исследования (день 451)
Количество субъектов, о которых сообщалось о каком-либо серьезном нежелательном явлении (СНЯ)
Временное ограничение: От первой вакцинации (день 1) до конца исследования (день 451)
Оцениваемые СНЯ включают медицинские происшествия, которые приводят к смерти, угрожают жизни, требуют госпитализации или продления госпитализации или приводят к инвалидности/нетрудоспособности.
От первой вакцинации (день 1) до конца исследования (день 451)
Частота среднетяжелых и тяжелых обострений ХОБЛ у вакцинированных и контрольных субъектов, последующее наблюдение в течение одного года, начиная с 1 месяца после введения дозы 2, через 3 месяца
Временное ограничение: В следующие периоды: от 0 до 3 месяцев, от 3 до 6 месяцев, от 6 до 9 месяцев, от 9 до 12 месяцев (наблюдение начинается через 1 месяц после введения дозы 2)
Показатели обострения ХОБЛ выражались в год и рассчитывались как общее количество событий в течение периода последующего наблюдения. ДИ частоты были рассчитаны с использованием модели, учитывающей повторяющиеся события. Тяжесть обострения ХОБЛ можно классифицировать в зависимости от интенсивности необходимого медицинского вмешательства. AECOPD средней степени тяжести требует лечения системными кортикостероидами и/или антибиотиками. Тяжелый AECOPD= требует госпитализации. Цель анализа скорости в течение 3, 6 и 9 месяцев наблюдения, начиная с 1 месяца после дозы 2, заключалась в том, чтобы сообщить о частоте через 3 месяца, то есть для периодов: 0-3, 3-6, 6-9, 9-12 месяцев.
В следующие периоды: от 0 до 3 месяцев, от 3 до 6 месяцев, от 6 до 9 месяцев, от 9 до 12 месяцев (наблюдение начинается через 1 месяц после введения дозы 2)
Частота любого случая AECOPD у вакцинированных и контрольных субъектов, последующее наблюдение в течение одного года, начиная с 1 месяца после введения дозы 2, к 3-месячному периоду
Временное ограничение: В следующие периоды: от 0 до 3 месяцев, от 3 до 6 месяцев, от 6 до 9 месяцев, от 9 до 12 месяцев, от 0 до 12 месяцев (наблюдение начинается через 1 месяц после введения дозы 2)
Частота любого обострения ХОБЛ выражалась в год и рассчитывалась как общее количество событий в течение периода последующего наблюдения. ДИ частоты были рассчитаны с использованием модели, учитывающей повторяющиеся события. Цель анализа скорости в течение 3, 6, 9 и 12 месяцев наблюдения, начиная с 1 месяца после дозы 2, заключалась в том, чтобы сообщить скорость к 3-месячному периоду, то есть для периодов: 0-3, 3-6, 6- 9, 9-12 и 0-12 месяцев.
В следующие периоды: от 0 до 3 месяцев, от 3 до 6 месяцев, от 6 до 9 месяцев, от 9 до 12 месяцев, от 0 до 12 месяцев (наблюдение начинается через 1 месяц после введения дозы 2)
Частота обострений любых случаев обострения ХОБЛ, классифицированных по степени тяжести, последующее наблюдение в течение одного года, начиная с 1 месяца после введения дозы 2, через 3 месяца
Временное ограничение: В следующие периоды: от 0 до 3 месяцев, от 3 до 6 месяцев, от 6 до 9 месяцев, от 9 до 12 месяцев (наблюдение начинается через 1 месяц после введения дозы 2)
Частота обострений любого обострения ХОБЛ по степени тяжести представляет собой среднее количество обострений для каждого субъекта: оно рассчитывается пропорционально времени наблюдения на одного субъекта, а затем масштабируется в соответствии с рассматриваемым периодом. Среднее значение и стандартное отклонение частоты обострений приведены для каждого рассматриваемого периода. Тяжесть обострения ХОБЛ можно классифицировать в зависимости от интенсивности необходимого медицинского вмешательства. Легкая = можно контролировать с помощью увеличения дозировки обычных лекарств. AECOPD средней степени тяжести требует лечения системными кортикостероидами и/или антибиотиками. Тяжелый AECOPD= требует госпитализации. Цель анализа скорости в течение 3, 6 и 9 месяцев наблюдения, начиная с 1 месяца после дозы 2, заключалась в том, чтобы сообщить о частоте через 3 месяца, то есть для периодов: 0-3, 3-6, 6-9, 9-12 месяцев.
В следующие периоды: от 0 до 3 месяцев, от 3 до 6 месяцев, от 6 до 9 месяцев, от 9 до 12 месяцев (наблюдение начинается через 1 месяц после введения дозы 2)
Количество субъектов с первой умеренной или тяжелой ХОБЛ
Временное ограничение: Через 1 месяц после введения дозы 2 (на 91-й день) до конца исследования (на 451-й день)
Сообщалось о количестве субъектов с первым случаем умеренного или тяжелого эпизода обострения ХОБЛ, чтобы рассчитать время до первого случая и получить уровень риска с использованием модели регрессии пропорционального риска Кокса.
Через 1 месяц после введения дозы 2 (на 91-й день) до конца исследования (на 451-й день)
Количество субъектов с первым обострением ХОБЛ любой степени тяжести
Временное ограничение: Через 1 месяц после введения дозы 2 (на 91-й день) до конца исследования (на 451-й день)
Сообщалось о количестве субъектов с первым случаем любого эпизода обострения ХОБЛ любой степени тяжести, чтобы рассчитать время до первого случая и получить уровень риска с использованием модели регрессии пропорционального риска Кокса.
Через 1 месяц после введения дозы 2 (на 91-й день) до конца исследования (на 451-й день)
Количество субъектов с первым обострением ХОБЛ, классифицированных по степени тяжести
Временное ограничение: Через 1 месяц после введения дозы 2 (на 91-й день) до конца исследования (на 451-й день)
Сообщалось о количестве субъектов с первым случаем любого эпизода обострения ХОБЛ, классифицированных по степени тяжести, чтобы рассчитать время до первого случая и получить уровень риска с использованием модели регрессии пропорционального риска Кокса.
Через 1 месяц после введения дозы 2 (на 91-й день) до конца исследования (на 451-й день)
Количество дней с умеренными и тяжелыми обострениями ХОБЛ
Временное ограничение: Через 1 месяц после введения дозы 2 (на 91-й день) до конца исследования (на 451-й день)
Продолжительность каждого AECOPD была сведена в таблицу и представлена ​​описательной статистикой (среднее значение, стандартное отклонение) и выражена в днях.
Через 1 месяц после введения дозы 2 (на 91-й день) до конца исследования (на 451-й день)
Количество дней с обострением ХОБЛ любой степени тяжести
Временное ограничение: Через 1 месяц после введения дозы 2 (на 91-й день) до конца исследования (на 451-й день)
Длина каждого AECOPD была занесена в таблицу и представлена ​​с помощью описательной статистики (среднее значение, стандартное отклонение).
Через 1 месяц после введения дозы 2 (на 91-й день) до конца исследования (на 451-й день)
Количество дней с обострениями ХОБЛ, классифицированными по степени тяжести
Временное ограничение: Через 1 месяц после введения дозы 2 (на 91-й день) до конца исследования (на 451-й день)
Продолжительность каждого обострения ХОБЛ по степени тяжести была сведена в таблицу и представлена ​​в виде описательной статистики (среднее значение, стандартное отклонение).
Через 1 месяц после введения дозы 2 (на 91-й день) до конца исследования (на 451-й день)
Частота нетипируемой гемофильной инфекции (NTHi) и/или Moraxella Catarrhalis (Mcat), ассоциированной с умеренной и тяжелой ХОБЛ
Временное ограничение: Через 1 месяц после введения дозы 2 (на 91-й день) до конца исследования (на 451-й день)
Показатели обострения ХОБЛ выражались в год и рассчитывались как общее количество событий в течение периода последующего наблюдения. ДИ частоты были рассчитаны с использованием модели, учитывающей повторяющиеся события. Респираторные патогены NTHi и Mcat определяли с помощью анализа полимеразной цепной реакции (ПЦР) в образцах мокроты.
Через 1 месяц после введения дозы 2 (на 91-й день) до конца исследования (на 451-й день)
Частота NTHi-ассоциированного и/или Mcat-ассоциированного ХОБЛ любой степени тяжести
Временное ограничение: Через 1 месяц после введения дозы 2 (на 91-й день) до конца исследования (на 451-й день)
Частота обострений ХОБЛ любой степени тяжести была выражена в год и рассчитана как общее количество событий в течение периода последующего наблюдения. ДИ частоты были рассчитаны с использованием модели, учитывающей повторяющиеся события. Респираторные патогены NTHi и Mcat определяли методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в образцах мокроты.
Через 1 месяц после введения дозы 2 (на 91-й день) до конца исследования (на 451-й день)
Частота обострений любых случаев обострения ХОБЛ, связанных с NTHi и/или Mcat, с классификацией по степени тяжести
Временное ограничение: Через 1 месяц после введения дозы 2 (на 91-й день) до конца исследования (на 451-й день)
Частота обострений любого обострения ХОБЛ по степени тяжести представляет собой среднее количество обострений для каждого субъекта: оно рассчитывается пропорционально времени наблюдения на одного субъекта, а затем масштабируется на рассматриваемый период. Приведены среднее значение и стандартное отклонение частоты обострений за рассматриваемый период. Респираторные возбудители NTHi и Mcat определялись методом ПЦР в образцах мокроты.
Через 1 месяц после введения дозы 2 (на 91-й день) до конца исследования (на 451-й день)
Количество субъектов с первым умеренным или тяжелым NTHi-ассоциированным и/или Mcat-ассоциированным ХОБЛ
Временное ограничение: Через 1 месяц после введения дозы 2 (на 91-й день) до конца исследования (на 451-й день)
Сообщалось о количестве субъектов с первым случаем умеренного или тяжелого NTHI-ассоциированного и/или Mcat-ассоциированного ХОБЛ, чтобы вычислить время до первого возникновения и получить уровень риска с использованием модели регрессии пропорционального риска Кокса. Респираторные возбудители NTHi и Mcat определяли ПЦР-анализом в образцах мокроты.
Через 1 месяц после введения дозы 2 (на 91-й день) до конца исследования (на 451-й день)
Количество субъектов с первым NTHi-ассоциированным и/или Mcat-ассоциированным ХОБЛ любой степени тяжести
Временное ограничение: Через 1 месяц после введения дозы 2 (на 91-й день) до конца исследования (на 451-й день)
Сообщалось о количестве субъектов с первым случаем NTHI-ассоциированного и/или Mcat-ассоциированного обострения ХОБЛ любой степени тяжести, чтобы вычислить время до первого случая и получить уровень риска с использованием модели регрессии пропорционального риска Кокса. Респираторные возбудители NTHi и Mcat определяли ПЦР-анализом в образцах мокроты.
Через 1 месяц после введения дозы 2 (на 91-й день) до конца исследования (на 451-й день)
Количество субъектов с первым NTHi-ассоциированным и/или Mcat-ассоциированным ХОБЛ, классифицированным по степени тяжести
Временное ограничение: Через 1 месяц после введения дозы 2 (на 91-й день) до конца исследования (на 451-й день)
Сообщалось о количестве субъектов с первым случаем NTHI-ассоциированного и/или Mcat-ассоциированного обострения ХОБЛ, классифицированных по степени тяжести, чтобы вычислить время до первого случая и получить уровень риска с использованием модели регрессии пропорционального риска Кокса. Респираторные возбудители NTHi и Mcat определяли ПЦР-анализом в образцах мокроты.
Через 1 месяц после введения дозы 2 (на 91-й день) до конца исследования (на 451-й день)
Количество дней с умеренными и тяжелыми формами ХОБЛ, ассоциированной с NTHi и Mcat
Временное ограничение: Через 1 месяц после введения дозы 2 (на 91-й день) до конца исследования (на 451-й день)
Продолжительность каждого связанного с NTHi и/или связанного с Mcat AECOPD была сведена в таблицу и представлена ​​с помощью описательной статистики (среднее значение, стандартное отклонение).
Через 1 месяц после введения дозы 2 (на 91-й день) до конца исследования (на 451-й день)
Количество дней с NTHi-ассоциированным и/или Mcat-ассоциированным ХОБЛ любой степени тяжести
Временное ограничение: Через 1 месяц после введения дозы 2 (на 91-й день) до конца исследования (на 451-й день)
Продолжительность каждого связанного с NTHi и/или связанного с Mcat AECOPD была сведена в таблицу и представлена ​​с помощью описательной статистики (среднее значение, стандартное отклонение).
Через 1 месяц после введения дозы 2 (на 91-й день) до конца исследования (на 451-й день)
Количество дней с NTHi-ассоциированной и/или Mcat-ассоциированной ХОБЛ с классификацией по степени тяжести
Временное ограничение: Через 1 месяц после введения дозы 2 (на 91-й день) до конца исследования (на 451-й день)
Продолжительность каждого связанного с NTHi и/или связанного с Mcat AECOPD была сведена в таблицу и представлена ​​с помощью описательной статистики (среднее значение, стандартное отклонение).
Через 1 месяц после введения дозы 2 (на 91-й день) до конца исследования (на 451-й день)
Концентрации антител против PD, измеренные с помощью твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA)
Временное ограничение: В День 1, День 31, День 61, День 91, День 271 и День 451
Концентрации антител к белку D (PD), определенные с помощью ELISA и выраженные в виде средних геометрических концентраций (GMC) в единицах ELISA на миллилитр (EU/мл). Для антител против PD пороговое значение анализа составляет 153 единицы ELISA на миллилитр (EU/мл).
В День 1, День 31, День 61, День 91, День 271 и День 451
Концентрации антител против PE, измеренные с помощью ELISA
Временное ограничение: В День 1, День 31, День 61, День 91, День 271 и День 451
Концентрации антител к белку Е (PE), определенные с помощью ELISA и выраженные в виде GMC в EU/мл. Для антител против PE пороговое значение анализа составляет 16 EU/мл.
В День 1, День 31, День 61, День 91, День 271 и День 451
Концентрации антител против PilA, измеренные с помощью ELISA
Временное ограничение: В День 1, День 31, День 61, День 91, День 271 и День 451
Концентрации антител против белка сборки ворсинок типа IV (PilA), определенные с помощью ELISA и выраженные в виде GMC в EU/мл. Для антител Anti-PilA пороговое значение анализа составляет 8 ЕЭ/мл.
В День 1, День 31, День 61, День 91, День 271 и День 451
Концентрации антител против UspA2, измеренные с помощью ELISA
Временное ограничение: В День 1, День 31, День 61, День 91, День 271 и День 451
Концентрации антител против вездесущего поверхностного белка A2 Moraxella catarrhalis (UspA2), определенные с помощью ELISA и выраженные в виде GMC в EU/мл. Для антител Anti-UspA2 пороговое значение анализа составляет 28 ЕЕ/мл.
В День 1, День 31, День 61, День 91, День 271 и День 451
Частота специфического для БП Т-клеток кластера дифференцировки (CD)4+, экспрессирующих как минимум 2 маркера среди CD40L, IL2, TNF-альфа, IFN-гамма, IL-13 и IL-17 с использованием фоновых данных с уменьшенной частотой
Временное ограничение: В День 1, День 91, День 271 и День 451
Анализ окрашивания ICS использовали для оценки ответов клеточно-опосредованной иммуногенности (CMI). После стимуляции мононуклеарных клеток периферической крови (PBMC) соответствующим антигеном частота специфичных для PD CD4+ T-клеток, экспрессирующих выбранную комбинацию цитокинов, таких как интерлейкин-2, 13, 17 (IL-2, IL-13, IL-17) , интерферон-гамма (IFN-γ), фактор некроза опухоли-альфа (TNF-α) и лиганд кластера дифференцировки 40 (CD40L) оценивают с помощью проточной цитометрии и выражают как среднее значение и стандартное отклонение.
В День 1, День 91, День 271 и День 451
Частота PE-специфических (CD)4+ Т-клеток, экспрессирующих как минимум 2 маркера среди CD40L, IL2, TNF-альфа, IFN-гамма, IL-13 и IL-17 с использованием фоновых данных с уменьшенной частотой
Временное ограничение: В День 1, День 91, День 271 и День 451
Анализ окрашивания ICS использовали для оценки ответов CMI. После стимуляции РВМС соответствующим антигеном частоту PE-специфических CD4+ T-клеток, экспрессирующих выбранную комбинацию цитокинов, таких как (IL-2, IL-13, IL-17), IFN-γ, TNF-α и CD40L, оценивают с помощью проточной цитометрии и выражали как среднее значение и стандартное отклонение.
В День 1, День 91, День 271 и День 451
Частота специфических для PilA CD4+ Т-клеток, экспрессирующих как минимум 2 маркера среди CD40L, IL2, TNF-альфа, IFN-гамма, IL-13 и IL-17 с использованием фоновых данных с уменьшенной частотой
Временное ограничение: В День 1, День 91, День 271 и День 451
Анализ окрашивания ICS использовали для оценки ответов CMI. После стимуляции РВМС соответствующим антигеном с помощью проточной цитометрии оценивают частоту PilA-специфических CD4+ T-клеток, экспрессирующих выбранную комбинацию цитокинов, таких как IL-2, IL-13, IL-17, IFN-γ, TNF-α и CD40L. и выражается как среднее значение и стандартное отклонение.
В День 1, День 91, День 271 и День 451
Частота UspA2-специфических CD4 + Т-клеток, экспрессирующих по крайней мере 2 маркера среди CD40L, IL2, TNF-альфа, IFN-гамма, IL-13 и IL-17 с использованием фоновых данных с уменьшенной частотой
Временное ограничение: В День 1, День 91, День 271 и День 451
Анализ окрашивания ICS использовали для оценки ответов CMI. После стимуляции РВМС соответствующим антигеном с помощью проточной цитометрии оценивают частоту UspA2-специфических CD4+ T-клеток, экспрессирующих выбранную комбинацию цитокинов, таких как IL-2, IL-13, IL-17, IFN-γ, TNF-α и CD40L. и выражается как среднее значение и стандартное отклонение.
В День 1, День 91, День 271 и День 451

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

GlaxoSmithKline

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Общие публикации

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)

27 ноября 2017 г.

Первичное завершение (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)

26 марта 2020 г.

Завершение исследования (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)

26 марта 2020 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

5 сентября 2017 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

11 сентября 2017 г.

Первый опубликованный (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)

13 сентября 2017 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)

11 января 2021 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

8 января 2021 г.

Последняя проверка

1 января 2021 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • 207489
  • 2017-000880-34 (EUDRACT_NUMBER)

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

ДА

Описание плана IPD

IPD для этого исследования будет доступен через сайт запроса данных клинического исследования.

Сроки обмена IPD

IPD будет доступен в течение 6 месяцев после публикации результатов первичных конечных точек, ключевых вторичных конечных точек и данных по безопасности исследования.

Критерии совместного доступа к IPD

Доступ предоставляется после подачи исследовательского предложения и его одобрения Независимой экспертной группой, а также после заключения Соглашения об обмене данными. Доступ предоставляется на первоначальный период в 12 месяцев, но при необходимости может быть предоставлено продление еще на 12 месяцев.

Совместное использование IPD Поддерживающий тип информации

  • STUDY_PROTOCOL
  • САП
  • МКФ
  • КСО

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Да

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Клинические исследования Исследовательская вакцина NTHi Mcat (GSK3277511A)

Искать похожие исследования

Спонсоры и соавторы

Заболевания

Медикаментозные вмешательства

CROs by country

CROs in Zambia

Заболевания

Редкие заболевания

Медикаментозные вмешательства

Пищевые добавки

Спонсор / Соавторы

Места

Подписаться