Истощение клеток-супрессоров миелоидного происхождения для усиления терапии против PD-1

Критерии включения:

1. Гистологически подтвержденный диагноз немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ). У пациентов должна быть стадия IV заболевания (7-е издание AJCC), заболевание стадии IIIb, которое не поддается потенциально излечивающему лечению (например, химиолучевая терапия) или однозначное прогрессирование в области предшествующего облучения. Требуется измеримое или оцениваемое заболевание.
2. Для входа требуется свежая/архивная опухолевая ткань, доступная для тестирования молекулярных маркеров. Должен быть доступен опухолевый блок или не менее 5 неокрашенных предметных стекол. В качестве альтернативы приемлем блок клеток FFPE, достаточный для гистологического анализа. Если у пациента был статус PD-L1, ранее определенный с помощью анализа, одобренного FDA, он выполнил это требование. Ткань по-прежнему запрашивается (но не требуется) для дальнейшего анализа.
3. Возраст > 18 лет.
4. Статус производительности ECOG 0 или 1

5. Пациенты должны иметь нормальные функции органов и костного мозга, как определено ниже:

   Лейкоциты (WBC) > 2000/мкл; Тромбоциты >100 000/мкл; Hb ≥9 г/дл; Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) > 1500/мкл; Креатинин сыворотки ≤1,5 ​​x ULN, или

   Клиренс креатинина (CrCl) ≥50 мл/мин (при использовании приведенной ниже формулы Кокрофта-Голта):

   Женский CrCl = ((140 - возраст в годах)/(72 x креатинин сыворотки в мг/дл)) x вес в кг x 0,85; CrCl у мужчин = ((140 - возраст в годах)/(72 x креатинин сыворотки в мг/дл) x вес в кг x 1,0; АСТ/SGOT ≤ 3 x ВГН

   Общий билирубин:

   Если нет известных метастазов в печень: общий билирубин ≤ 1,5 x верхняя граница учреждения (ВГН) (за исключением субъектов с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин может быть < 3,0 мг/дл; если известны метастазы: общий билирубин ≤ 5 ВГН)

6. Отрицательный результат теста на беременность в сыворотке крови у женщин с репродуктивным потенциалом (WOCBP)

7. Предшествующая терапия:

   • Пациенты без активирующих мутаций и генных перестроек должны были пройти по крайней мере один предшествующий курс химиотерапии. Допускается любое количество предшествующих терапий, за исключением иммунотерапии (например, анти-PD-1, PD-L1, вакцины, CTLA-4 и др.),
   • Пациенты с активирующими мутациями с известной документально подтвержденной пользой от ингибиторов тирозинкиназы должны были получить этот ингибитор и продемонстрировать прогрессирование (например, Мутация EGFR del 19 должна лечиться гефитинибом, эрлотинибом или афатанибом и т. д.). Перегруппировки ALK следует лечить ингибитором ALK. Пациенты, у которых наблюдается прогрессирование заболевания на этих препаратах, должны быть оценены, при необходимости, на наличие мутаций резистентности к одобренным препаратам и пролечены этим препаратом.
   • Отсутствие предшествующего лечения гемцитабином
8. Способность понимать и готовность подписать письменное информированное согласие и документ о согласии HIPAA

Критерий исключения:

1. Пациенты с активным, известным или подозреваемым аутоиммунным заболеванием. Субъектам разрешается зарегистрироваться, если у них есть витилиго, сахарный диабет I типа, остаточный гипотиреоз из-за аутоиммунного состояния, требующего только заместительной гормональной терапии, псориаз, не требующий системного лечения, или состояния, рецидив которых не ожидается при отсутствии внешнего триггера.
2. Пациенты, которым требуется системное лечение либо кортикостероидами (> 10 мг эквивалента преднизолона в день), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после введения исследуемого препарата. При отсутствии активного аутоиммунного заболевания разрешены ингаляционные или местные стероиды и дозы заместительной терапии надпочечников > 10 мг эквивалента преднизолона в день. Субъектам разрешается использовать местные, глазные, внутрисуставные, интраназальные и ингаляционные кортикостероиды (с минимальной системной абсорбцией). Разрешены физиологические заместительные дозы системных кортикостероидов, даже если эквиваленты преднизолона > 10 мг/день. Допускается короткий курс кортикостероидов для профилактики (например, аллергии на контрастное вещество) или для лечения неаутоиммунных состояний (например, реакции гиперчувствительности замедленного типа, вызванной контактным аллергеном).
3. Поскольку существует потенциальная гепатотоксичность ниволумаба, препараты с предрасположенностью к гепатотоксичности следует применять с осторожностью у пациентов, получающих лечение по схеме, содержащей ниволумаб.
4. Пациенты исключаются, если у них есть активные метастазы в головной мозг или лептоменингеальные метастазы. Субъекты с метастазами в головной мозг имеют право на участие, если метастазы лечили без клинических или рентгенологических признаков прогрессирования в течение 14 дней до начала лечения. МРТ в течение 14 дней после начала терапии требуется для пациентов с метастазами в головной мозг в анамнезе.
5. Не должно быть необходимости в иммунодепрессивных дозах системных кортикостероидов (> 10 мг/день в эквиваленте преднизолона) в течение как минимум 2 недель до введения исследуемого препарата.
6. Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу ниволумабу.
7. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, которое может увеличить риск токсичности или ограничить соблюдение требований исследования. Это включает, помимо прочего, неконтролируемую инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание или социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
8. Известные ВИЧ-положительные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не подходят из-за аномального иммунного ответа, возникающего в результате ВИЧ-инфекции.
9. Пациенты должны быть исключены, если у них положительный тест на поверхностный антиген вируса гепатита В (HBV sAg) или рибонуклеиновую кислоту вируса гепатита С (антитела к ВГС), что указывает на острую или хроническую инфекцию.
10. Пациенты, которые прошли системную (в/в) цитотоксическую химиотерапию или любые другие исследуемые агенты в течение 4 недель (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С) до включения в исследование или те, кто не оправился от нежелательных явлений, вызванных агентами, введенными более чем за 4 недели до этого. . Если пациент получил пероральный препарат, лечение в рамках исследования не может быть начато, если прошло по крайней мере пять периодов полураспада препарата.
11. Субъекты со злокачественными новообразованиями в анамнезе (за исключением немеланомного рака кожи и рака in situ, например: мочевого пузыря, желудка, толстой кишки, шейки матки/дисплазии, меланомы или молочной железы) исключаются, если полная ремиссия не была достигнута по крайней мере за 2 года до операции. участие в исследовании, и дополнительная терапия не требуется или не ожидается в течение периода исследования.
12. Другое активное злокачественное новообразование, требующее одновременного вмешательства.
13. Субъекты с любой интерстициальной болезнью легких в анамнезе.
14. Беременные или кормящие грудью.