Uttømming av myeloidavledede suppressorceller for å forbedre anti PD-1-terapi

Inklusjonskriterier:

1. Histologisk bekreftet diagnose av ikke-småcellet lungekreft (NSCLC). Pasienter bør ha stadium IV sykdom (AJCC 7. utgave), stadium IIIb sykdom som ikke er mottakelig for potensielt kurativ behandling (f.eks. kjemoradioterapi) eller utvetydig progresjon i et tidligere bestrålt felt. Målbar eller evaluerbar sykdom er nødvendig.
2. Ferskt/arkivert tumorvev tilgjengelig for molekylær markørtesting er nødvendig for innreise. En tumorblokk eller minst 5 ufargede objektglass må være tilgjengelig. Som et alternativ er FFPE-celleblokk som er tilstrekkelig for histologisk analyse akseptabel. Hvis en pasient har hatt PD-L1-status tidligere bestemt med og FDA-godkjent analyse, har de oppfylt dette kravet. Vev er fortsatt etterspurt (men ikke nødvendig) for videre analyse
3. Alder > 18 år.
4. ECOG-ytelsesstatus 0 eller 1

5. Pasienter må ha normale organ- og margfunksjoner som definert nedenfor:

   Hvite blodlegemer (WBC) >2000/mcL; Blodplater >100 000/mcL; Hb ≥9 g/dl; Absolutt nøytrofiltall (ANC) >1500/mcL; Serumkreatinin ≤1,5 ​​x ULN, eller

   Kreatininclearance (CrCl) ≥50 ml/min (hvis du bruker Cockcroft Gault-formelen nedenfor):

   Kvinne CrCl= ((140 - alder i år)/(72 x serumkreatinin i mg/dL)) x vekt i kg x 0,85; Hann CrCl= ((140 - alder i år)/(72 x serumkreatinin i mg/dL) x vekt i kg x 1,0; AST/SGOT ≤ 3 x ULN

   Totalt bilirubin:

   Hvis ingen kjent levermetastase: total bilirubin ≤ 1,5 x institusjonell øvre grense (ULN) (unntatt personer med Gilbert syndrom som kan ha total bilirubin < 3,0 mg/dl; hvis kjent metastase: total bilirubin ≤ 5 ULN

6. Negativt resultat av serumgraviditetstest i Women os Child-bearing Potential (WOCBP)

7. Tidligere terapier:

   • Pasienter uten aktiverende mutasjoner og genrearrangementer bør ha fått minst ett tidligere kjemoterapiregime. Et hvilket som helst antall tidligere terapier er tillatt bortsett fra immunterapi (f.eks. anti PD-1, PD-L1, vaksiner, CTLA-4 etc.),
   • Pasienter med aktiverende mutasjoner med kjent dokumentert fordel av tyrosinkinasehemmere bør ha mottatt og vist progresjon med denne hemmeren (f. EGFR del 19 mutasjon burde vært behandlet med gefitinib, erlotinib eller afatanib etc). ALK-omorganiseringer burde vært behandlet med en ALK-hemmer. Pasienter som har progrediert med disse midlene, bør vurderes, hvis det er hensiktsmessig, for resistensmutasjoner som er følsomme for godkjente legemidler og behandles med dette middelet.
   • Ingen tidligere gemcitabinbehandling
8. Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykke og HIPAA-samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienter med aktiv, kjent eller mistenkt autoimmun sykdom. Forsøkspersoner har tillatelse til å melde seg på hvis de har vitiligo, type I diabetes mellitus, gjenværende hypotyreose på grunn av autoimmun tilstand som kun krever hormonerstatning, psoriasis som ikke krever systemisk behandling, eller tilstander som ikke forventes å gjenta seg i fravær av en ekstern trigger
2. Pasienter som trenger systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg daglige prednisonekvivalenter) eller andre immunsuppressive medisiner innen 14 dager etter administrering av studiemedikamentet. Inhalerte eller topikale steroider og binyrerstatningsdoser > 10 mg daglige prednisonekvivalenter er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom. Pasienter har tillatelse til å bruke topikale, okulære, intraartikulære, intranasale og inhalasjonskortikosteroider (med minimal systemisk absorpsjon). Fysiologiske erstatningsdoser av systemiske kortikosteroider er tillatt, selv om > 10 mg/dag prednisonekvivalenter. En kort kur med kortikosteroider for profylakse (f.eks. kontrastfargeallergi) eller for behandling av ikke-autoimmune tilstander (f.eks. forsinket overfølsomhetsreaksjon forårsaket av kontaktallergen) er tillatt.
3. Siden det er et potensiale for levertoksisitet med nivolumab, bør legemidler med disposisjon for levertoksisitet brukes med forsiktighet hos pasienter som behandles med et regime som inneholder nivolumab.
4. Pasienter ekskluderes dersom de har aktive hjernemetastaser eller leptomeningeale metastaser. Personer med hjernemetastaser er kvalifisert dersom metastaser har blitt behandlet uten kliniske eller radiologiske tegn på progresjon i 14 dager før behandlingsstart. En MR innen 14 dager etter påbegynt behandling er nødvendig for pasienter med en historie med hjernemetastaser.
5. Det må ikke være behov for immunsuppressive doser av systemiske kortikosteroider (>10 mg/dag prednisonekvivalenter) i minst 2 uker før administrasjon av studielegemiddel.
6. Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som nivolumab.
7. Ukontrollert interkurrent sykdom som vil øke risikoen for toksisitet eller begrense overholdelse av studiekrav. Dette inkluderer, men er ikke begrenset til, ukontrollert infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom eller sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav.
8. Kjente HIV-positive pasienter på antiretroviral kombinasjonsbehandling er ikke kvalifisert på grunn av den unormale immunresponsen som er et resultat av HIV-sykdom.
9. Pasienter bør ekskluderes hvis de er positive tester for hepatitt B virus overflateantigen (HBV sAg) eller hepatitt C virus ribonukleinsyre (HCV antistoff) som indikerer akutt eller kronisk infeksjon
10. Pasienter som har hatt systemisk (IV) cytotoksisk kjemoterapi eller andre undersøkelsesmidler innen 4 uker (6 uker for nitrosoureas eller mitomycin C) før de gikk inn i studien, eller de som ikke har kommet seg etter bivirkninger på grunn av midler administrert mer enn 4 uker tidligere . Hvis en pasient mottok et oralt middel, kan behandling på studie ikke starte, minst fem halveringstider av middelet har gått.
11. Personer med tidligere maligniteter (unntatt ikke-melanom hudkreft og in situ kreft som følgende: blære, mage, tykktarm, cervical/dysplasi, melanom eller bryst) er ekskludert med mindre en fullstendig remisjon ble oppnådd minst 2 år før studiestart og ingen tilleggsterapi er nødvendig eller forventet å være nødvendig i løpet av studieperioden.
12. Annen aktiv malignitet som krever samtidig intervensjon.
13. Personer med noen historie med interstitiell lungesykdom.
14. Gravid eller ammer.