Épuisement des cellules suppressives dérivées de myéloïdes pour améliorer la thérapie anti-PD-1

Critère d'intégration:

1. Diagnostic histologiquement confirmé de cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC). Les patients doivent avoir une maladie de stade IV (AJCC 7e édition), une maladie de stade IIIb qui ne se prête pas à un traitement potentiellement curatif (par ex. chimioradiothérapie) ou progression non équivoque dans un champ irradié antérieur. Une maladie mesurable ou évaluable est requise.
2. Des tissus tumoraux frais / archivés disponibles pour les tests de marqueurs moléculaires sont requis pour l'entrée. Un bloc tumoral ou au moins 5 lames non colorées doivent être disponibles. Comme alternative, un bloc cellulaire FFPE suffisant pour l'analyse histologique est acceptable. Si un patient a déjà eu un statut PD-L1 déterminé avec un test approuvé par la FDA, il a satisfait à cette exigence. Le tissu est toujours demandé (mais pas obligatoire) pour une analyse plus approfondie
3. Âge > 18 ans.
4. Statut de performance ECOG 0 ou 1

5. Les patients doivent avoir des fonctions normales des organes et de la moelle, telles que définies ci-dessous :

   Globules blancs (GB) > 2 000/mcL ; Plaquettes > 100 000/mcL ; Hb ≥9g/dl ; Numération absolue des neutrophiles (ANC) > 1 500/mcL ; Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN, ou

   Clairance de la créatinine (CrCl) ≥50 ml/min (si vous utilisez la formule Cockcroft Gault ci-dessous) :

   ClCr femelle = ((140 - âge en années)/(72 x créatinine sérique en mg/dL)) x poids en kg x 0,85 ; Homme ClCr = ((140 - âge en années)/(72 x créatinine sérique en mg/dL) x poids en kg x 1,0 ; AST/SGOT ≤ 3 x LSN

   Bilirubine totale:

   Si aucune métastase hépatique connue : bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure institutionnelle (LSN) (sauf les sujets atteints du syndrome de Gilbert qui peuvent avoir une bilirubine totale < 3,0 mg/dl ; si métastase connue : bilirubine totale ≤ 5 LSN

6. Résultat négatif du test de grossesse sérique chez les femmes os potentiel de procréer (WOCBP)

7. Thérapies antérieures :

   • Les patients sans mutations activatrices ni réarrangements géniques doivent avoir reçu au moins un schéma de chimiothérapie préalable. N'importe quel nombre de traitements antérieurs est autorisé, à l'exception de l'immunothérapie (par ex. anti PD-1, PD-L1, vaccins, CTLA-4 etc.),
   • Les patients porteurs de mutations activatrices avec un bénéfice documenté connu des inhibiteurs de la tyrosine kinase doivent avoir reçu et démontré une progression avec cet inhibiteur (par ex. La mutation EGFR del 19 aurait dû être traitée avec du gefitinib, de l'erlotinib ou de l'afatanib, etc.). Les réarrangements d'ALK auraient dû être traités avec un inhibiteur d'ALK. Les patients qui ont progressé sur ces agents doivent être évalués, le cas échéant, pour les mutations de résistance sensibles aux agents approuvés et traités avec cet agent.
   • Aucun traitement préalable à la gemcitabine
8. Capacité à comprendre et volonté de signer un consentement éclairé écrit et un document de consentement HIPAA

Critère d'exclusion:

1. Patients atteints d'une maladie auto-immune active, connue ou suspectée. Les sujets sont autorisés à s'inscrire s'ils souffrent de vitiligo, de diabète sucré de type I, d'hypothyroïdie résiduelle due à une maladie auto-immune nécessitant uniquement un remplacement hormonal, de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique ou de conditions qui ne devraient pas se reproduire en l'absence d'un déclencheur externe
2. Patients nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalents de prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant l'administration du médicament à l'étude. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de remplacement surrénalien > 10 mg d'équivalents quotidiens de prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active. Les sujets sont autorisés à utiliser des corticostéroïdes topiques, oculaires, intra-articulaires, intranasaux et inhalés (avec une absorption systémique minimale). Des doses de remplacement physiologiques de corticostéroïdes systémiques sont autorisées, même si > 10 mg/jour d'équivalent prednisone. Une brève cure de corticostéroïdes pour la prophylaxie (p. ex., allergie aux colorants de contraste) ou pour le traitement d'affections non auto-immunes (p. ex., réaction d'hypersensibilité de type retardé causée par un allergène de contact) est autorisée.
3. Étant donné qu'il existe un potentiel de toxicité hépatique avec nivolumab, les médicaments prédisposés à l'hépatotoxicité doivent être utilisés avec prudence chez les patients traités par un régime contenant du nivolumab.
4. Les patients sont exclus s'ils présentent des métastases cérébrales actives ou des métastases leptoméningées. Les sujets présentant des métastases cérébrales sont éligibles si les métastases ont été traitées sans preuve clinique ou radiologique de progression pendant 14 jours avant le début du traitement. Une IRM dans les 14 jours suivant le début du traitement est nécessaire pour les patients ayant des antécédents de métastases cérébrales.
5. Il ne doit y avoir aucune exigence de doses immunosuppressives de corticostéroïdes systémiques (> 10 mg/jour d'équivalents de prednisone) pendant au moins 2 semaines avant l'administration du médicament à l'étude.
6. Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au nivolumab.
7. Maladie intercurrente non contrôlée qui augmenterait le risque de toxicité ou limiterait la conformité aux exigences de l'étude. Cela inclut, mais sans s'y limiter, une infection non contrôlée, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque, une maladie psychiatrique ou des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
8. Les patients séropositifs connus sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles en raison de la réponse immunitaire anormale qui résulte de l'infection par le VIH.
9. Les patients doivent être exclus s'ils sont positifs pour l'antigène de surface du virus de l'hépatite B (HBV sAg) ou l'acide ribonucléique du virus de l'hépatite C (anticorps du VHC) indiquant une infection aiguë ou chronique
10. Patients ayant reçu une chimiothérapie cytotoxique systémique (IV) ou tout autre agent expérimental dans les 4 semaines (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C) avant d'entrer dans l'étude ou ceux qui ne se sont pas remis d'événements indésirables dus à des agents administrés plus de 4 semaines auparavant . Si un patient a reçu un agent oral, le traitement à l'étude ne peut pas commencer au moins cinq demi-vies de l'agent se sont écoulées.
11. Les sujets ayant des antécédents de tumeurs malignes (à l'exception des cancers de la peau autres que les mélanomes et des cancers in situ tels que les suivants : vessie, gastrique, côlon, col de l'utérus/dysplasie, mélanome ou sein) sont exclus à moins qu'une rémission complète n'ait été obtenue au moins 2 ans avant l'entrée à l'étude et aucun traitement supplémentaire n'est requis ou prévu pendant la période d'étude.
12. Autre tumeur maligne active nécessitant une intervention concomitante.
13. Sujets ayant des antécédents de maladie pulmonaire interstitielle.
14. Enceinte ou allaitante.