Utarmning av myeloidhärledda suppressorceller för att förbättra anti-PD-1-terapi

Inklusionskriterier:

1. Histologiskt bekräftad diagnos av icke-småcellig lungcancer (NSCLC). Patienter bör ha sjukdom i stadium IV (AJCC 7:e upplagan), sjukdom i stadium IIIb som inte är mottaglig för potentiellt botande behandling (t.ex. kemoradioterapi) eller otvetydig progression i ett tidigare bestrålat fält. Mätbar eller utvärderbar sjukdom krävs.
2. Färsk/arkiverad tumörvävnad tillgänglig för molekylär markörtestning krävs för inträde. Ett tumörblock eller minst 5 ofärgade objektglas måste finnas tillgängliga. Som ett alternativ är FFPE-cellblock som är tillräckligt för histologisk analys acceptabelt. Om en patient har haft PD-L1-status tidigare fastställd med och FDA-godkänd analys, har de uppfyllt detta krav. Vävnad efterfrågas fortfarande (men krävs inte) för ytterligare analys
3. Ålder > 18 år.
4. ECOG-prestandastatus 0 eller 1

5. Patienter måste ha normala organ- och märgfunktioner enligt definitionen nedan:

   Vita blodkroppar (WBC) >2 000/mcL; Blodplättar >100 000/mcL; Hb ≥9 g/dl; Absolut neutrofilantal (ANC) >1 500/mcL; Serumkreatinin ≤1,5 ​​x ULN, eller

   Kreatininclearance (CrCl) ≥50 ml/min (om du använder Cockcroft Gault-formeln nedan):

   Hona CrCl= ((140 - ålder i år)/(72 x serumkreatinin i mg/dL)) x vikt i kg x 0,85; Manlig CrCl= ((140 - ålder i år)/(72 x serumkreatinin i mg/dL) x vikt i kg x 1,0; AST/SGOT ≤ 3 x ULN

   Totalt bilirubin:

   Om ingen känd levermetastasering: total bilirubin ≤ 1,5 x institutionell övre gräns (ULN) (förutom patienter med Gilberts syndrom som kan ha total bilirubin < 3,0 mg/dl; Om känd metastasering: total bilirubin ≤ 5 ULN

6. Negativt serumgraviditetstestresultat i kvinnors barnfödande potential (WOCBP)

7. Tidigare terapier:

   • Patienter utan aktiverande mutationer och genomarrangemang bör ha fått minst en tidigare kemoterapibehandling. Valfritt antal tidigare terapier är tillåtna förutom immunterapi (t.ex. anti PD-1, PD-L1, vacciner, CTLA-4 etc.),
   • Patienter med aktiverande mutationer med känd dokumenterad nytta av tyrosinkinashämmare bör ha fått och visat progression med den hämmaren (t. EGFR del 19 mutation borde ha behandlats med gefitinib, erlotinib eller afatanib etc). ALK-omläggningar borde ha behandlats med en ALK-hämmare. Patienter som har utvecklats med dessa medel bör utvärderas, om så är lämpligt, för resistensmutationer som är känsliga för godkända medel och behandlas med det medlet.
   • Ingen tidigare behandling med gemcitabin
8. Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke och HIPAA-samtyckesdokument

Exklusions kriterier:

1. Patienter med aktiv, känd eller misstänkt autoimmun sjukdom. Försökspersoner får anmäla sig om de har vitiligo, typ I-diabetes mellitus, kvarvarande hypotyreos på grund av autoimmuna tillstånd som endast kräver hormonersättning, psoriasis som inte kräver systemisk behandling eller tillstånd som inte förväntas återkomma i frånvaro av en extern trigger
2. Patienter som behöver systemisk behandling med antingen kortikosteroider (> 10 mg dagliga prednisonekvivalenter) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar efter administrering av studieläkemedlet. Inhalerade eller topikala steroider och binjuresersättningsdoser > 10 mg dagliga prednisonekvivalenter är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom. Försökspersoner tillåts använda topikala, okulära, intraartikulära, intranasala och inhalationskortikosteroider (med minimal systemisk absorption). Fysiologiska ersättningsdoser av systemiska kortikosteroider är tillåtna, även om > 10 mg/dag prednisonekvivalenter. En kort kur med kortikosteroider för profylax (t.ex. kontrastfärgsallergi) eller för behandling av icke-autoimmuna tillstånd (t.ex. fördröjd överkänslighetsreaktion orsakad av kontaktallergen) är tillåten.
3. Eftersom det finns risk för levertoxicitet med nivolumab, bör läkemedel med predisposition för levertoxicitet användas med försiktighet hos patienter som behandlas med nivolumab-innehållande regim.
4. Patienter utesluts om de har aktiva hjärnmetastaser eller leptomeningeala metastaser. Patienter med hjärnmetastaser är berättigade om metastaser har behandlats utan kliniska eller röntgenologiska bevis på progression i 14 dagar före behandlingsstart. En MRT inom 14 dagar efter påbörjad behandling krävs för patienter med en historia av hjärnmetastaser.
5. Det får inte finnas något krav på immunsuppressiva doser av systemiska kortikosteroider (>10 mg/dag prednisonekvivalenter) under minst 2 veckor före administrering av studieläkemedlet.
6. Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som nivolumab.
7. Okontrollerad interkurerande sjukdom som skulle öka risken för toxicitet eller begränsa efterlevnaden av studiekraven. Detta inkluderar, men är inte begränsat till, okontrollerad infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom eller sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
8. Kända HIV-positiva patienter på antiretroviral kombinationsterapi är inte berättigade på grund av det onormala immunsvaret som är ett resultat av HIV-sjukdomen.
9. Patienter bör uteslutas om de är positivt testade för hepatit B-virus ytantigen (HBV sAg) eller hepatit C-virus ribonukleinsyra (HCV-antikropp) som indikerar akut eller kronisk infektion
10. Patienter som har genomgått systemisk (IV) cytotoxisk kemoterapi eller andra prövningsmedel inom 4 veckor (6 veckor för nitrosoureas eller mitomycin C) innan de gick in i studien eller de som inte har återhämtat sig från biverkningar på grund av läkemedel som administrerats mer än 4 veckor tidigare . Om en patient fått ett oralt medel, kan behandling på studien inte påbörjas, minst fem halveringstider av medlet har förflutit.
11. Patienter med tidigare maligniteter (förutom icke-melanom hudcancer och in situ cancer såsom följande: urinblåsa, mag-, kolon-, livmoderhals-/dysplasi, melanom eller bröst) är uteslutna om inte en fullständig remission uppnåddes minst 2 år före studieinträde och ingen ytterligare terapi krävs eller förväntas krävas under studieperioden.
12. Annan aktiv malignitet som kräver samtidig intervention.
13. Försökspersoner med någon historia av interstitiell lungsjukdom.
14. Gravid eller ammar.