A mieloid eredetű szupresszor sejtek kimerülése a PD-1 elleni terápia fokozása érdekében

Bevételi kritériumok:

1. A nem-kissejtes tüdőrák (NSCLC) szövettanilag megerősített diagnózisa. A betegeknek IV. stádiumú betegségben (AJCC 7. kiadás), IIIb stádiumú betegségben kell szenvedniük, amely nem alkalmas potenciálisan gyógyító kezelésre (pl. kemoradioterápia) vagy egyértelmű progresszió egy előzetesen besugárzott területen. Mérhető vagy értékelhető betegségre van szükség.
2. A belépéshez friss/archivált tumorszövet szükséges a molekuláris marker vizsgálathoz. Egy daganatblokknak vagy legalább 5 festetlen tárgylemeznek rendelkezésre kell állnia. Alternatív megoldásként a szövettani elemzéshez elegendő FFPE sejtblokk elfogadható. Ha egy beteg PD-L1 státuszát korábban az FDA által jóváhagyott vizsgálattal határozták meg, akkor teljesítette ezt a követelményt. A további elemzéshez továbbra is szövetet kell kérni (de nem szükséges).
3. Életkor > 18 év.
4. Az ECOG teljesítmény állapota 0 vagy 1

5. A betegeknek normális szerv- és csontvelőfunkciókkal kell rendelkezniük az alábbiak szerint:

   Fehérvérsejtek (WBC) >2000/mcL; Vérlemezkék >100 000/mcL; Hb ≥9g/dl; Abszolút neutrofilszám (ANC) >1500/mcL; A szérum kreatinin ≤ 1,5 x ULN, ill

   Kreatinin-clearance (CrCl) ≥50 ml/perc (ha az alábbi Cockcroft Gault képletet használja):

   Női CrCl= ((140 – életkor években)/(72 x szérum kreatinin mg/dl-ben)) x testsúly kg x 0,85; Férfi CrCl= ((140 – életkor években)/(72 x szérum kreatinin mg/dl-ben) x testsúly kg x 1,0; AST/SGOT ≤ 3 x ULN

   Összes bilirubin:

   Ha nincs ismert májmetasztázis: összbilirubin ≤ 1,5 x intézményi felső határ (ULN) (kivéve a Gilbert-szindrómás betegeket, akiknél előfordulhat, hogy az összbilirubin < 3,0 mg/dl; ha ismert metasztázis: összbilirubin ≤ 5 ULN

6. Negatív szérum terhességi teszt eredménye a nők gyermekvállalási potenciáljában (WOCBP)

7. Korábbi terápiák:

   • Az aktiváló mutációk és génátrendeződések nélküli betegeknek legalább egy korábbi kemoterápiás kezelésben kell részesülniük. Bármilyen számú korábbi terápia megengedett, kivéve az immunterápiát (pl. anti PD-1, PD-L1, vakcinák, CTLA-4 stb.),
   • Azoknak a betegeknek, akiknek aktiváló mutációi vannak, és a tirozin-kináz inhibitorok dokumentáltan jótékony hatásai vannak, ezt az inhibitort kell kapniuk, és igazolniuk kell a progresszióját (pl. Az EGFR del 19 mutációt gefitinibbel, erlotinibbel vagy afatanibbel stb. kellett volna kezelni). Az ALK átrendeződéseket ALK inhibitorral kellett volna kezelni. Azokat a betegeket, akiknél ezekkel a szerekkel előrehaladott állapotba került, adott esetben meg kell vizsgálni az engedélyezett szerekre fogékony rezisztenciamutációkat, és kezelni kell ezzel a szerrel.
   • Nincs előzetes gemcitabin kezelés
8. Képes megérteni és aláírni az írásos tájékozott hozzájárulást és a HIPAA beleegyező dokumentumot

Kizárási kritériumok:

1. Aktív, ismert vagy feltételezett autoimmun betegségben szenvedő betegek. Vitiligo, I-es típusú diabetes mellitus, csak hormonpótlást igénylő autoimmun állapotból eredő reziduális pajzsmirigy-alulműködés, szisztémás kezelést nem igénylő pikkelysömör, vagy külső kiváltó ok hiányában várhatóan nem kiújuló állapotok esetén engedélyezett a beiratkozás.
2. Olyan betegek, akiknek szisztémás kezelésre van szükségük kortikoszteroidokkal (> 10 mg prednizon ekvivalens) vagy más immunszuppresszív gyógyszerekkel a vizsgálati gyógyszer beadását követő 14 napon belül. Aktív autoimmun betegség hiányában megengedett az inhalációs vagy helyi szteroidok és a napi 10 mg prednizon ekvivalens feletti mellékvese-pótló dózisok alkalmazása. Az alanyok számára megengedett a helyi, okuláris, intraartikuláris, intranazális és inhalációs kortikoszteroidok használata (minimális szisztémás felszívódás mellett). A szisztémás kortikoszteroidok fiziológiás helyettesítő dózisai megengedettek, még akkor is, ha > 10 mg/nap prednizon ekvivalens. Megengedett egy rövid kortikoszteroid-kúra profilaxis (pl. kontrasztfesték allergia) vagy nem autoimmun állapotok (pl. kontakt allergén okozta késleltetett típusú túlérzékenységi reakció) kezelésére.
3. Mivel a nivolumab májtoxicitást okozhat, a hepatotoxicitásra hajlamos gyógyszereket óvatosan kell alkalmazni nivolumab tartalmú kezelésben részesülő betegeknél.
4. Az aktív agyi vagy leptomeningeális metasztázisokkal rendelkező betegek kizárásra kerülnek. Az agyi metasztázisokkal rendelkező alanyok alkalmasak arra, hogy a metasztázisokat a progresszió klinikai vagy radiológiai bizonyítéka nélkül kezelték a kezelés megkezdése előtt 14 napig. A kezelés megkezdését követő 14 napon belül MRI-vizsgálatra van szükség azoknál a betegeknél, akiknek anamnézisében agyi metasztázisok szerepelnek.
5. A vizsgálati gyógyszer beadása előtt legalább 2 hétig nem szükséges a szisztémás kortikoszteroidok immunszuppresszív dózisa (>10 mg/nap prednizon ekvivalens).
6. A nivolumabhoz hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók anamnézisében.
7. Kontrollálatlan, egyidejűleg előforduló betegség, amely növeli a toxicitás kockázatát vagy korlátozza a vizsgálati követelményeknek való megfelelést. Ez magában foglalja, de nem kizárólagosan, a kontrollálatlan fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegségeket vagy olyan szociális helyzeteket, amelyek korlátozzák a vizsgálati követelményeknek való megfelelést.
8. A kombinált antiretrovirális terápiában részesülő ismert HIV-pozitív betegek nem jogosultak a HIV-betegségből eredő rendellenes immunválasz miatt.
9. A betegeket ki kell zárni, ha pozitív a teszt a hepatitis B vírus felszíni antigénjére (HBV sAg) vagy a hepatitis C vírus ribonukleinsavára (HCV antitestre), ami akut vagy krónikus fertőzésre utal.
10. Azok a betegek, akik szisztémás (IV) citotoxikus kemoterápiában vagy bármely más vizsgálati szerben részesültek a vizsgálatba való belépés előtt 4 héten belül (nitrozoureák vagy mitomicin C esetében 6 hét), vagy akik nem gyógyultak meg a több mint 4 héttel korábban alkalmazott szerek miatti nemkívánatos eseményekből . Ha a beteg orális szert kapott, a vizsgálat során a kezelés nem kezdődhet meg, legalább öt felezési ideje telt el.
11. Azok az alanyok, akiknél korábban rosszindulatú daganatok (kivéve a nem melanómás bőrrákot és az in situ daganatokat, például a következőket: hólyag-, gyomor-, vastagbél-, méhnyak-/diszplázia, melanoma vagy emlőrák) szenvedtek, kizárásra kerülnek, kivéve, ha a teljes remissziót legalább 2 évvel a kezelés előtt elérték. vizsgálatba való belépéskor, és a vizsgálati időszak alatt további terápiára nincs szükség vagy várhatóan szükség lesz.
12. Egyéb aktív rosszindulatú daganatok, amelyek egyidejű beavatkozást igényelnek.
13. Olyan alanyok, akiknek a kórtörténetében intersticiális tüdőbetegség szerepel.
14. Terhes vagy szoptató.