Udtømning af myeloid-afledte suppressorceller for at forbedre anti-PD-1-terapi

Inklusionskriterier:

1. Histologisk bekræftet diagnose af ikke-småcellet lungekræft (NSCLC). Patienter bør have stadium IV sygdom (AJCC 7. udgave), stadium IIIb sygdom, der ikke er modtagelig for potentielt helbredende behandling (f.eks. kemoradioterapi) eller utvetydig progression i et tidligere bestrålet felt. Målbar eller evaluerbar sygdom er påkrævet.
2. Frisk/arkiveret tumorvæv tilgængeligt til molekylær markørtestning er påkrævet for adgang. En tumorblok eller mindst 5 ufarvede objektglas skal være tilgængelige. Som et alternativ er FFPE-celleblok, der er tilstrækkelig til histologisk analyse, acceptabel. Hvis en patient tidligere har haft PD-L1-status bestemt med og FDA godkendt assay, har de opfyldt dette krav. Væv er stadig anmodet (men ikke påkrævet) til yderligere analyse
3. Alder > 18 år.
4. ECOG-ydelsesstatus 0 eller 1

5. Patienter skal have normale organ- og marvfunktioner som defineret nedenfor:

   Hvide blodlegemer (WBC) >2.000/mcL; Blodplader >100.000/mcL; Hb ≥9 g/dl; Absolut neutrofiltal (ANC) >1.500/mcL; Serumkreatinin ≤1,5 ​​x ULN, eller

   Kreatininclearance (CrCl) ≥50 ml/min (hvis du bruger Cockcroft Gault-formlen nedenfor):

   Kvinde CrCl= ((140 - alder i år)/(72 x serumkreatinin i mg/dL)) x vægt i kg x 0,85; Han-CrCl= ((140 - alder i år)/(72 x serumkreatinin i mg/dL) x vægt i kg x 1,0; AST/SGOT ≤ 3 x ULN

   Total bilirubin:

   Hvis ingen kendt levermetastase: total bilirubin ≤ 1,5 x institutionel øvre grænse (ULN) (undtagen forsøgspersoner med Gilbert syndrom, som kan have total bilirubin < 3,0 mg/dl; Hvis kendt metastase: total bilirubin ≤ 5 ULN

6. Negativt resultat af serumgraviditetstest i Women os Child-bearing Potential (WOCBP)

7. Tidligere behandlinger:

   • Patienter uden aktiverende mutationer og genrearrangementer bør have modtaget mindst én forudgående kemoterapibehandling. Et hvilket som helst antal tidligere terapier er tilladt undtagen immunterapi (f.eks. anti PD-1, PD-L1, vacciner, CTLA-4 osv.),
   • Patienter med aktiverende mutationer med kendt dokumenteret fordel af tyrosinkinasehæmmere bør have modtaget og vist progression med denne hæmmer (f. EGFR del 19 mutation skulle have været behandlet med gefitinib, erlotinib eller afatanib osv.). ALK-omlejringer skulle have været behandlet med en ALK-hæmmer. Patienter, som har udviklet sig med disse midler, bør vurderes, hvis det er relevant, for resistensmutationer, der er modtagelige for godkendte midler, og behandles med det pågældende middel.
   • Ingen forudgående gemcitabinbehandling
8. Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykke og HIPAA-samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter med aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom. Forsøgspersoner har tilladelse til at tilmelde sig, hvis de har vitiligo, type I-diabetes mellitus, resterende hypothyroidisme på grund af autoimmun tilstand, der kun kræver hormonudskiftning, psoriasis, der ikke kræver systemisk behandling, eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig i fravær af en ekstern trigger
2. Patienter, der har behov for systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg dagligt prednison-ækvivalenter) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage efter administration af studielægemidlet. Inhalerede eller topiske steroider og binyresubstitutionsdoser > 10 mg daglige prednisonækvivalenter er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom. Forsøgspersoner har tilladelse til at bruge topikale, okulære, intraartikulære, intranasale og inhalationskortikosteroider (med minimal systemisk absorption). Fysiologiske erstatningsdoser af systemiske kortikosteroider er tilladt, selvom > 10 mg/dag prednisonækvivalenter. En kort kur med kortikosteroider til profylakse (f.eks. kontrastfarveallergi) eller til behandling af ikke-autoimmune tilstande (f.eks. forsinket overfølsomhedsreaktion forårsaget af kontaktallergen) er tilladt.
3. Da der er et potentiale for levertoksicitet med nivolumab, bør lægemidler med disposition for levertoksicitet anvendes med forsigtighed hos patienter, der behandles med nivolumab-holdigt regime.
4. Patienter udelukkes, hvis de har aktive hjernemetastaser eller leptomeningeale metastaser. Forsøgspersoner med hjernemetastaser er kvalificerede, hvis metastaser er blevet behandlet uden kliniske eller radiologiske tegn på progression i 14 dage før påbegyndelse af behandlingen. En MR-scanning inden for 14 dage efter påbegyndelse af behandlingen er påkrævet for patienter med en historie med hjernemetastaser.
5. Der må ikke være krav om immunsuppressive doser af systemiske kortikosteroider (>10 mg/dag prednison-ækvivalenter) i mindst 2 uger før administration af studielægemidlet.
6. Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som nivolumab.
7. Ukontrolleret interaktuel sygdom, der ville øge risikoen for toksicitet eller begrænse overholdelse af undersøgelseskrav. Dette omfatter, men er ikke begrænset til, ukontrolleret infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom eller sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
8. Kendte HIV-positive patienter i kombinationsbehandling med antiretroviral behandling er ikke kvalificerede på grund af det unormale immunrespons, der er resultatet af HIV-sygdom.
9. Patienter bør udelukkes, hvis de er positive test for hepatitis B virus overfladeantigen (HBV sAg) eller hepatitis C virus ribonukleinsyre (HCV antistof), hvilket indikerer akut eller kronisk infektion
10. Patienter, der har haft systemisk (IV) cytotoksisk kemoterapi eller andre forsøgsmidler inden for 4 uger (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C), før de gik ind i undersøgelsen, eller dem, der ikke er kommet sig efter bivirkninger på grund af midler, der er administreret mere end 4 uger tidligere . Hvis en patient modtog et oralt middel, kan behandling på undersøgelse ikke påbegyndes, hvis mindst fem halveringstider af midlet er gået.
11. Personer med tidligere maligniteter (undtagen ikke-melanom hudcancer og in situ cancer såsom følgende: blære, mave, colon, cervikal/dysplasi, melanom eller bryst) er udelukket, medmindre en fuldstændig remission blev opnået mindst 2 år før studieadgang og ingen yderligere terapi er påkrævet eller forventes påkrævet i løbet af undersøgelsesperioden.
12. Anden aktiv malignitet, der kræver samtidig intervention.
13. Forsøgspersoner med nogen historie med interstitiel lungesygdom.
14. Gravid eller ammende.