Agotamiento de las células supresoras derivadas de mieloides para mejorar la terapia anti PD-1

Criterios de inclusión:

1. Diagnóstico histológicamente confirmado de cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC). Los pacientes deben tener enfermedad en estadio IV (AJCC 7.ª edición), enfermedad en estadio IIIb que no es susceptible de tratamiento potencialmente curativo (p. quimiorradioterapia) o progresión inequívoca en un campo irradiado previo. Se requiere una enfermedad medible o evaluable.
2. Se requiere tejido tumoral fresco/archivado disponible para pruebas de marcadores moleculares para ingresar. Debe estar disponible un bloque tumoral o al menos 5 portaobjetos sin teñir. Como alternativa, es aceptable un bloque de células FFPE que sea suficiente para el análisis histológico. Si un paciente ha tenido el estado de PD-L1 previamente determinado con un ensayo aprobado por la FDA, ha cumplido con este requisito. Todavía se solicita tejido (pero no se requiere) para un análisis adicional
3. Edad > 18 años.
4. Estado funcional ECOG 0 o 1

5. Los pacientes deben tener funciones normales de órganos y médula como se define a continuación:

   Glóbulos blancos (WBC) >2000/mcL; Plaquetas >100.000/mcL; Hb ≥9g/dl; Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >1500/mcL; Creatinina sérica ≤1,5 ​​x LSN, o

   Aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥50 ml/min (si se usa la fórmula de Cockcroft Gault a continuación):

   CrCl femenino= ((140 - edad en años)/(72 x creatinina sérica en mg/dL)) x peso en kg x 0,85; Hombre CrCl= ((140 - edad en años)/(72 x creatinina sérica en mg/dL) x peso en kg x 1,0; AST/SGOT ≤ 3 x ULN

   Bilirrubina total:

   Si no se conoce metástasis hepática: bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior institucional (LSN) (excepto sujetos con síndrome de Gilbert que pueden tener bilirrubina total < 3,0 mg/dl; si se conoce metástasis: bilirrubina total ≤ 5 LSN

6. Resultado negativo de la prueba de embarazo en suero en mujeres con potencial fértil (WOCBP)

7. Terapias previas:

   • Los pacientes sin mutaciones activadoras y reordenamientos genéticos deben haber recibido al menos un régimen de quimioterapia previo. Se permite cualquier número de terapias previas, excepto la inmunoterapia (p. anti PD-1, PD-L1, vacunas, CTLA-4 etc.),
   • Los pacientes con mutaciones activadoras con un beneficio documentado conocido de los inhibidores de la tirosina quinasa deberían haber recibido y demostrado una progresión con ese inhibidor (p. La mutación EGFR del 19 debería haber sido tratada con gefitinib, erlotinib o afatanib, etc.). Los reordenamientos de ALK deberían haberse tratado con un inhibidor de ALK. Los pacientes que han progresado con estos agentes deben ser evaluados, si corresponde, en busca de mutaciones de resistencia susceptibles a los agentes aprobados y tratados con ese agente.
   • Sin tratamiento previo con gemcitabina
8. Capacidad para comprender y voluntad para firmar un consentimiento informado por escrito y un documento de consentimiento de HIPAA

Criterio de exclusión:

1. Pacientes con enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada. Los sujetos pueden inscribirse si tienen vitíligo, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a una condición autoinmune que solo requiere reemplazo hormonal, psoriasis que no requiere tratamiento sistémico o condiciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo.
2. Pacientes que requieren tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg de equivalentes diarios de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la administración del fármaco del estudio. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de reemplazo suprarrenal > 10 mg diarios de equivalentes de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa. Los sujetos pueden usar corticosteroides tópicos, oculares, intraarticulares, intranasales e inhalatorios (con absorción sistémica mínima). Se permiten dosis fisiológicas de reemplazo de corticosteroides sistémicos, incluso si son > 10 mg/día de equivalentes de prednisona. Se permite un curso breve de corticosteroides para la profilaxis (p. ej., alergia a los medios de contraste) o para el tratamiento de afecciones no autoinmunes (p. ej., reacción de hipersensibilidad de tipo retardado causada por un alérgeno de contacto).
3. Dado que existe un potencial de toxicidad hepática con nivolumab, los medicamentos con predisposición a la hepatotoxicidad deben usarse con precaución en pacientes tratados con un régimen que contiene nivolumab.
4. Los pacientes están excluidos si tienen metástasis cerebrales activas o metástasis leptomeníngeas. Los sujetos con metástasis cerebrales son elegibles si las metástasis han sido tratadas sin evidencia clínica o radiológica de progresión durante 14 días antes del inicio del tratamiento. Se requiere una resonancia magnética dentro de los 14 días posteriores al comienzo de la terapia para pacientes con antecedentes de metástasis cerebrales.
5. No debe haber ningún requisito de dosis inmunosupresoras de corticosteroides sistémicos (>10 mg/día de equivalentes de prednisona) durante al menos 2 semanas antes de la administración del fármaco del estudio.
6. Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a nivolumab.
7. Enfermedad intercurrente no controlada que aumentaría el riesgo de toxicidad o limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio. Esto incluye, entre otros, infección no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica o situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
8. Los pacientes seropositivos conocidos que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido a la respuesta inmunitaria anormal que resulta de la enfermedad del VIH.
9. Los pacientes deben ser excluidos si dan positivo en la prueba del antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (sAg del VHB) o del ácido ribonucleico del virus de la hepatitis C (anticuerpo del VHC), lo que indica una infección aguda o crónica.
10. Pacientes que hayan recibido quimioterapia citotóxica sistémica (IV) o cualquier otro agente en investigación dentro de las 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de ingresar al estudio o aquellos que no se hayan recuperado de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes . Si un paciente recibió un agente oral, el tratamiento en estudio no puede comenzar cuando hayan transcurrido al menos cinco vidas medias del agente.
11. Se excluyen los sujetos con neoplasias malignas previas (excepto cánceres de piel no melanoma y cánceres in situ como los siguientes: vejiga, gástrico, colon, cuello uterino/displasia, melanoma o mama) a menos que se haya logrado una remisión completa al menos 2 años antes de ingreso al estudio y no se requiere ni se prevé que se requiera terapia adicional durante el período del estudio.
12. Otras neoplasias malignas activas que requieren una intervención concurrente.
13. Sujetos con antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial.
14. Embarazada o en periodo de lactancia.