Abbau myeloischer Suppressorzellen zur Verbesserung der Anti-PD-1-Therapie

Einschlusskriterien:

1. Histologisch bestätigte Diagnose von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC). Die Patienten sollten eine Krankheit im Stadium IV (AJCC 7. Auflage) oder im Stadium IIIb haben, die einer potenziell kurativen Behandlung nicht zugänglich ist (z. Radiochemotherapie) oder eindeutige Progression in einem zuvor bestrahlten Feld. Eine messbare oder auswertbare Erkrankung ist erforderlich.
2. Für die Einreise ist frisches/archiviertes Tumorgewebe erforderlich, das für molekulare Markertests verfügbar ist. Ein Tumorblock oder mindestens 5 ungefärbte Objektträger müssen vorhanden sein. Als Alternative ist ein für die histologische Analyse ausreichender FFPE-Zellblock akzeptabel. Wenn ein Patient einen PD-L1-Status hatte, der zuvor mit einem von der FDA zugelassenen Assay bestimmt wurde, hat er diese Anforderung erfüllt. Gewebe wird weiterhin für die weitere Analyse angefordert (aber nicht benötigt).
3. Alter > 18 Jahre.
4. ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1

5. Die Patienten müssen normale Organ- und Markfunktionen haben, wie unten definiert:

   Weiße Blutkörperchen (WBC) > 2.000/μl; Thrombozyten > 100.000/μl; Hb ≥9 g/dl; Absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1.500/μl; Serum-Kreatinin ≤ 1,5 x ULN, oder

   Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥50 ml/min (bei Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel unten):

   Weibliche CrCl = ((140 – Alter in Jahren)/(72 x Serumkreatinin in mg/dL)) x Gewicht in kg x 0,85; Männliche CrCl = ((140 – Alter in Jahren)/(72 x Serumkreatinin in mg/dl) x Gewicht in kg x 1,0; AST/SGOT ≤ 3 x ULN

   Gesamt-Bilirubin:

   Wenn keine Lebermetastasen bekannt sind: Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze (ULN) (außer Patienten mit Gilbert-Syndrom, die möglicherweise ein Gesamtbilirubin < 3,0 mg/dl haben; Bei bekannter Metastasierung: Gesamtbilirubin ≤ 5 ULN).

6. Negatives Serum-Schwangerschaftstestergebnis bei Frauen mit gebärfähigem Potenzial (WOCBP)

7. Bisherige Therapien:

   • Patienten ohne aktivierende Mutationen und Genumlagerungen sollten mindestens eine vorangegangene Chemotherapie erhalten haben. Bis auf die Immuntherapie sind beliebig viele Vortherapien erlaubt (z. Anti PD-1, PD-L1, Impfstoffe, CTLA-4 etc.),
   • Patienten mit aktivierenden Mutationen mit bekanntem dokumentiertem Nutzen von Tyrosinkinase-Inhibitoren sollten mit diesem Inhibitor (z. EGFR del 19-Mutation hätte mit Gefitinib, Erlotinib oder Afatanib usw. behandelt werden müssen). ALK-Umlagerungen hätten mit einem ALK-Inhibitor behandelt werden müssen. Patienten mit Krankheitsprogression unter diesen Wirkstoffen sollten gegebenenfalls auf Resistenzmutationen untersucht und mit diesem Wirkstoff behandelt werden.
   • Keine vorherige Behandlung mit Gemcitabin
8. Fähigkeit, eine schriftliche Einverständniserklärung und ein HIPAA-Einwilligungsdokument zu verstehen und bereit zu sein, diese zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

1. Patienten mit aktiver, bekannter oder vermuteter Autoimmunerkrankung. Probanden dürfen sich anmelden, wenn sie an Vitiligo, Typ-I-Diabetes mellitus, verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung leiden, die nur einen Hormonersatz erfordert, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder Erkrankungen, bei denen ein Wiederauftreten ohne einen externen Auslöser nicht zu erwarten ist
2. Patienten, die innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg täglich Prednison-Äquivalente) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten benötigen. Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatzdosen von > 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt. Die Probanden dürfen topische, okulare, intraartikuläre, intranasale und inhalative Kortikosteroide (mit minimaler systemischer Absorption) verwenden. Physiologische Ersatzdosen von systemischen Kortikosteroiden sind erlaubt, auch wenn > 10 mg/Tag Prednison-Äquivalente. Eine kurze Behandlung mit Kortikosteroiden zur Prophylaxe (z. B. Kontrastmittelallergie) oder zur Behandlung von Nicht-Autoimmunerkrankungen (z. B. Überempfindlichkeitsreaktion vom verzögerten Typ, verursacht durch Kontaktallergene) ist zulässig.
3. Da bei Nivolumab ein Potenzial für Lebertoxizität besteht, sollten Arzneimittel mit einer Prädisposition für Hepatotoxizität bei Patienten, die mit einem Nivolumab-haltigen Regime behandelt werden, mit Vorsicht angewendet werden.
4. Patienten sind ausgeschlossen, wenn sie aktive Hirnmetastasen oder leptomeningeale Metastasen haben. Patienten mit Hirnmetastasen sind geeignet, wenn die Metastasen 14 Tage vor Beginn der Behandlung ohne klinische oder radiologische Anzeichen einer Progression behandelt wurden. Bei Patienten mit Hirnmetastasen in der Vorgeschichte ist eine MRT innerhalb von 14 Tagen nach Therapiebeginn erforderlich.
5. Mindestens 2 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments dürfen keine immunsuppressiven Dosen von systemischen Kortikosteroiden (> 10 mg/Tag Prednison-Äquivalente) erforderlich sein.
6. Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Nivolumab zurückzuführen sind.
7. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, die das Toxizitätsrisiko erhöhen oder die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würde. Dies umfasst unter anderem unkontrollierte Infektionen, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen oder soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
8. Bekanntermaßen HIV-positive Patienten unter einer antiretroviralen Kombinationstherapie sind aufgrund der abnormalen Immunantwort, die aus der HIV-Erkrankung resultiert, nicht geeignet.
9. Patienten sollten ausgeschlossen werden, wenn sie positiv auf das Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen (HBV-sAg) oder Hepatitis-C-Virus-Ribonukleinsäure (HCV-Antikörper) getestet wurden, was auf eine akute oder chronische Infektion hinweist
10. Patienten, die innerhalb von 4 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor Eintritt in die Studie eine systemische (IV) zytotoxische Chemotherapie oder andere Prüfsubstanzen erhalten haben, oder diejenigen, die sich nicht von den Nebenwirkungen erholt haben, die auf die mehr als 4 Wochen zuvor verabreichten Substanzen zurückzuführen sind . Wenn ein Patient einen oralen Wirkstoff erhalten hat, kann die Studienbehandlung nicht begonnen werden, wenn mindestens fünf Halbwertszeiten des Wirkstoffs verstrichen sind.
11. Patienten mit früheren malignen Erkrankungen (mit Ausnahme von Nicht-Melanom-Hautkrebs und In-situ-Krebs wie den folgenden: Blase, Magen, Dickdarm, Zervix/Dysplasie, Melanom oder Brust) sind ausgeschlossen, es sei denn, eine vollständige Remission wurde mindestens 2 Jahre zuvor erreicht Studieneintritt und es ist keine zusätzliche Therapie erforderlich oder wird voraussichtlich während des Studienzeitraums erforderlich sein.
12. Andere aktive Malignität, die eine gleichzeitige Intervention erfordert.
13. Probanden mit einer Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung.
14. Schwanger oder stillend.