Deplezione di cellule soppressori derivate da mieloidi per potenziare la terapia anti PD-1

Criterio di inclusione:

1. Diagnosi istologicamente confermata di carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC). I pazienti devono avere malattia in stadio IV (AJCC 7a edizione), malattia in stadio IIIb che non è suscettibile di trattamento potenzialmente curativo (ad es. chemioradioterapia) o progressione inequivocabile in un precedente campo irradiato. È richiesta una malattia misurabile o valutabile.
2. Per l'ingresso è richiesto tessuto tumorale fresco/archiviato disponibile per il test dei marcatori molecolari. Devono essere disponibili un blocco tumorale o almeno 5 vetrini non colorati. In alternativa è accettabile un blocco cellulare FFPE sufficiente per l'analisi istologica. Se un paziente ha avuto uno stato PD-L1 precedentemente determinato con un test approvato dalla FDA, ha soddisfatto questo requisito. Il tessuto è ancora richiesto (ma non richiesto) per ulteriori analisi
3. Età > 18 anni.
4. Performance status ECOG 0 o 1

5. I pazienti devono avere normali funzioni degli organi e del midollo come definito di seguito:

   Globuli bianchi (WBC) >2.000/mcL; Piastrine >100.000/mcL; Hb≥9g/dl; Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >1.500/mcL; Creatinina sierica ≤1,5 ​​x ULN, o

   Clearance della creatinina (CrCl) ≥50 ml/min (se si utilizza la formula di Cockcroft Gault riportata di seguito):

   CrCl femminile= ((140 - età in anni)/(72 x creatinina sierica in mg/dL)) x peso in kg x 0,85; CrCl maschile= ((140 - età in anni)/(72 x creatinina sierica in mg/dL) x peso in kg x 1,0; AST/SGOT ≤ 3 x ULN

   Bilirubina totale:

   Se non sono note metastasi epatiche: bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore istituzionale (ULN) (tranne i soggetti con sindrome di Gilbert che possono avere bilirubina totale < 3,0 mg/dl; se metastasi note: bilirubina totale ≤ 5 ULN

6. Risultato negativo del test di gravidanza su siero nelle donne o potenziale fertile (WOCBP)

7. Terapie precedenti:

   • I pazienti senza mutazioni attivanti e riarrangiamenti genici devono aver ricevuto almeno un precedente regime chemioterapico. È consentito qualsiasi numero di terapie precedenti ad eccezione dell'immunoterapia (ad es. anti PD-1, PD-L1, vaccini, CTLA-4 ecc.),
   • I pazienti con mutazioni attivanti con beneficio documentato noto dagli inibitori della tirosin-chinasi devono aver ricevuto e dimostrato la progressione con quell'inibitore (ad es. mutazione EGFR del 19 avrebbe dovuto essere trattata con gefitinib, erlotinib o afatanib ecc.). I riarrangiamenti di ALK avrebbero dovuto essere trattati con un inibitore di ALK. I pazienti che sono progrediti con questi agenti devono essere valutati, se del caso, per le mutazioni di resistenza sensibili agli agenti approvati e trattati con tale agente.
   • Nessun precedente trattamento con gemcitabina
8. Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un consenso informato scritto e un documento di consenso HIPAA

Criteri di esclusione:

1. Pazienti con malattia autoimmune attiva, nota o sospetta. I soggetti possono iscriversi se hanno vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a condizione autoimmune che richiede solo la sostituzione ormonale, psoriasi che non richiede un trattamento sistemico o condizioni che non dovrebbero ripresentarsi in assenza di un fattore scatenante esterno
2. - Pazienti che richiedono un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco oggetto dello studio. Gli steroidi per via inalatoria o topica e le dosi surrenaliche sostitutive > 10 mg di equivalenti giornalieri di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva. I soggetti possono utilizzare corticosteroidi topici, oculari, intrarticolari, intranasali e inalatori (con assorbimento sistemico minimo). Sono consentite dosi sostitutive fisiologiche di corticosteroidi sistemici, anche se > 10 mg/die equivalenti di prednisone. È consentito un breve ciclo di corticosteroidi per la profilassi (p. es., allergia ai mezzi di contrasto) o per il trattamento di condizioni non autoimmuni (p. es., reazione di ipersensibilità di tipo ritardato causata da allergene da contatto).
3. Poiché esiste una potenziale tossicità epatica con nivolumab, i farmaci con predisposizione all'epatotossicità devono essere usati con cautela nei pazienti trattati con un regime contenente nivolumab.
4. I pazienti sono esclusi se hanno metastasi cerebrali attive o metastasi leptomeningee. I soggetti con metastasi cerebrali sono idonei se le metastasi sono state trattate senza evidenza clinica o radiologica di progressione per 14 giorni prima dell'inizio del trattamento. È necessaria una risonanza magnetica entro 14 giorni dall'inizio della terapia per i pazienti con una storia di metastasi cerebrali.
5. Non devono essere richieste dosi immunosoppressive di corticosteroidi sistemici (equivalenti di prednisone >10 mg/die) per almeno 2 settimane prima della somministrazione del farmaco in studio.
6. Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a nivolumab.
7. Malattia intercorrente incontrollata che aumenterebbe il rischio di tossicità o limiterebbe la conformità ai requisiti dello studio. Ciò include, ma non è limitato a, infezione incontrollata, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica o situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
8. I pazienti sieropositivi noti in terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei a causa della risposta immunitaria anormale che deriva dalla malattia da HIV.
9. I pazienti devono essere esclusi se risultano positivi al test per l'antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBV sAg) o per l'acido ribonucleico del virus dell'epatite C (anticorpo HCV) che indica un'infezione acuta o cronica
10. Pazienti che hanno avuto chemioterapia citotossica sistemica (IV) o altri agenti sperimentali entro 4 settimane (6 settimane per nitrosourea o mitomicina C) prima di entrare nello studio o coloro che non si sono ripresi da eventi avversi a causa di agenti somministrati più di 4 settimane prima . Se un paziente ha ricevuto un agente orale, il trattamento in studio non può iniziare se sono trascorse almeno cinque emivite dell'agente.
11. I soggetti con precedenti tumori maligni (ad eccezione dei tumori della pelle diversi dal melanoma e dei tumori in situ come i seguenti: vescica, stomaco, colon, cervicale/displasia, melanoma o mammella) sono esclusi a meno che non sia stata raggiunta una remissione completa almeno 2 anni prima ammissione allo studio e non è richiesta o prevista alcuna terapia aggiuntiva durante il periodo di studio.
12. Altri tumori maligni attivi che richiedono un intervento concomitante.
13. Soggetti con qualsiasi storia di malattia polmonare interstiziale.
14. Incinta o allattamento.