Uitputting van van myeloïde afgeleide suppressorcellen om anti-PD-1-therapie te verbeteren

Inclusiecriteria:

1. Histologisch bevestigde diagnose van niet-kleincellige longkanker (NSCLC). Patiënten moeten een ziekte van stadium IV hebben (AJCC 7e editie), een ziekte van stadium IIIb die niet vatbaar is voor potentieel curatieve behandeling (bijv. chemoradiotherapie) of duidelijke progressie in een eerder bestraald veld. Meetbare of evalueerbare ziekte is vereist.
2. Vers/gearchiveerd tumorweefsel dat beschikbaar is voor het testen van moleculaire markers is vereist voor deelname. Er moeten een tumorblokkade of ten minste 5 ongekleurde objectglaasjes beschikbaar zijn. Een alternatief FFPE-celblok dat voldoende is voor histologische analyse is acceptabel. Als een patiënt de PD-L1-status heeft gehad die eerder is bepaald met een door de FDA goedgekeurde test, is aan deze vereiste voldaan. Weefsel wordt nog steeds gevraagd (maar niet vereist) voor verdere analyse
3. Leeftijd > 18 jaar.
4. ECOG-prestatiestatus 0 of 1

5. Patiënten moeten normale orgaan- en beenmergfuncties hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

   Witte bloedcellen (WBC) >2.000/mcl; Bloedplaatjes >100.000/mL; Hb ≥9g/dl; Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >1.500/mcl; Serumcreatinine ≤1,5 ​​x ULN, of

   Creatinineklaring (CrCl) ≥50 ml/min (bij gebruik van onderstaande Cockcroft Gault-formule):

   Vrouwelijke CrCl= ((140 - leeftijd in jaren)/(72 x serumcreatinine in mg/dL)) x gewicht in kg x 0,85; Mannelijke CrCl= ((140 - leeftijd in jaren)/(72 x serumcreatinine in mg/dL) x gewicht in kg x 1,0; AST/SGOT ≤ 3 x ULN

   Totaal bilirubine:

   Indien geen bekende levermetastase: totaal bilirubine ≤ 1,5 x institutionele bovengrens (ULN) (behalve proefpersonen met het syndroom van Gilbert die totaal bilirubine < 3,0 mg/dl kunnen hebben; Indien bekende metastase: totaal bilirubine ≤ 5 ULN

6. Negatief serumzwangerschapstestresultaat bij vrouwen os vruchtbaar potentieel (WOCBP)

7. Eerdere therapieën:

   • Patiënten zonder activerende mutaties en genherschikkingen moeten ten minste één eerder chemotherapieschema hebben gekregen. Elk aantal eerdere therapieën is toegestaan, behalve immunotherapie (bijv. anti PD-1, PD-L1, vaccins, CTLA-4 enz.),
   • Patiënten met activerende mutaties waarvan bekend is dat ze baat hebben bij tyrosinekinaseremmers, moeten progressie met die remmer hebben gekregen en aangetoond (bijv. EGFR del 19-mutatie had moeten worden behandeld met gefitinib, erlotinib of afatanib enz.). ALK-herrangschikkingen hadden moeten worden behandeld met een ALK-remmer. Patiënten bij wie progressie is opgetreden met deze middelen, moeten, indien van toepassing, worden beoordeeld op resistentiemutaties die vatbaar zijn voor goedgekeurde middelen en met dat middel worden behandeld.
   • Geen voorafgaande behandeling met gemcitabine
8. Vermogen om te begrijpen en bereidheid om een ​​schriftelijke geïnformeerde toestemming en een HIPAA-toestemmingsdocument te ondertekenen

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten met een actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekte. Proefpersonen mogen zich inschrijven als ze vitiligo, diabetes mellitus type I, resterende hypothyreoïdie als gevolg van een auto-immuunziekte hebben die alleen hormoonvervanging vereist, psoriasis die geen systemische behandeling vereist, of aandoeningen die naar verwachting niet zullen terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger
2. Patiënten die een systemische behandeling nodig hebben met corticosteroïden (> 10 mg dagelijkse prednison-equivalenten) of andere immunosuppressieve medicatie binnen 14 dagen na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Geïnhaleerde of topische steroïden en bijniervervangende doses > 10 mg dagelijkse prednison-equivalenten zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte. Proefpersonen mogen topische, oculaire, intra-articulaire, intranasale en inhalatiecorticosteroïden gebruiken (met minimale systemische absorptie). Fysiologische vervangingsdoses van systemische corticosteroïden zijn toegestaan, zelfs als > 10 mg/dag prednison-equivalenten. Een korte kuur met corticosteroïden voor profylaxe (bijv. contrastkleurstofallergie) of voor de behandeling van niet-auto-immuunziekten (bijv. vertraagde overgevoeligheidsreactie veroorzaakt door contactallergeen) is toegestaan.
3. Aangezien er een potentieel is voor levertoxiciteit met nivolumab, moeten geneesmiddelen met aanleg voor hepatotoxiciteit met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten die worden behandeld met een regime dat nivolumab bevat.
4. Patiënten worden uitgesloten als ze actieve hersenmetastasen of leptomeningeale metastasen hebben. Personen met hersenmetastasen komen in aanmerking als metastasen zijn behandeld zonder klinisch of radiologisch bewijs van progressie gedurende 14 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling. Bij patiënten met een voorgeschiedenis van hersenmetastasen is een MRI binnen 14 dagen na aanvang van de therapie vereist.
5. Er mogen geen immunosuppressieve doses systemische corticosteroïden (>10 mg/dag prednison-equivalenten) nodig zijn gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
6. Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als nivolumab.
7. Ongecontroleerde intercurrente ziekte die het risico op toxiciteit zou verhogen of de naleving van de studievereisten zou beperken. Dit omvat, maar is niet beperkt tot, ongecontroleerde infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische aandoeningen of sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
8. Bekende hiv-positieve patiënten die antiretrovirale combinatietherapie ondergaan, komen niet in aanmerking vanwege de abnormale immuunrespons die het gevolg is van de hiv-ziekte.
9. Patiënten moeten worden uitgesloten als ze positief worden getest op hepatitis B-virus oppervlakte-antigeen (HBV sAg) of hepatitis C-virus ribonucleïnezuur (HCV-antilichaam), wat wijst op een acute of chronische infectie
10. Patiënten die systemische (IV) cytotoxische chemotherapie of andere onderzoeksmiddelen hebben ondergaan binnen 4 weken (6 weken voor nitroso-urea of ​​mitomycine C) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek of patiënten die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend . Als een patiënt een oraal middel heeft gekregen, kan de studiebehandeling niet beginnen als er ten minste vijf halfwaardetijden van het middel zijn verstreken.
11. Proefpersonen met eerdere maligniteiten (behalve niet-melanoom huidkanker en in situ kanker zoals de volgende: blaas-, maag-, colon-, baarmoederhalskanker/dysplasie, melanoom of borst) worden uitgesloten, tenzij een volledige remissie werd bereikt ten minste 2 jaar voorafgaand aan deelname aan de studie en er is geen aanvullende therapie vereist of zal naar verwachting nodig zijn tijdens de studieperiode.
12. Andere actieve maligniteit die gelijktijdige interventie vereist.
13. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van interstitiële longziekte.
14. Zwanger of borstvoeding.