Эффекты одного агента нирапариба и нирапариба плюс ингибиторы запрограммированной гибели клеток-1 (PD-1) у участников немелкоклеточного рака легкого

Общие критерии включения:

• Участники мужского или женского пола не моложе 18 лет.
• Гистологически или цитологически подтвержденный распространенный (неоперабельный) или метастатический НМРЛ, определенный как стадия IIIB (положительные надключичные лимфатические узлы), не поддающийся окончательной химиолучевой терапии, или НМРЛ стадии IV.
• Измеряемое заболевание по критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST), версия (v) 1.1.
• Состояние эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1.

• Адекватная функция органа, определяемая как:

  1. Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) >= 1500 на микролитр (/мкл).
  2. Тромбоциты >= 100 000/мкл.
  3. Гемоглобин >= 9 граммов на децилитр (г/дл) или >= 5,6 миллимолей на литр (ммоль/л).
  4. Креатинин сыворотки <= в 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН) или клиренс креатинина >= 50 миллилитров в минуту (мл/мин) (рассчитано с использованием уравнения Кокрофта-Голта или измерено с использованием 24-часового клиренса креатинина в моче) для участников с уровнем креатинина > 1,5 раза выше установленной ВГН.
  5. Общий билирубин <= 1,5 раза выше ВГН, за исключением участников с синдромом Жильбера. Участники с синдромом Жильбера могут быть зачислены, если прямой билирубин <= 1,5 раза превышает ВГН прямого билирубина.
  6. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) <= 2,5 раза выше ВГН, если нет метастазов в печень, и в этом случае они должны быть <= 5 раз выше ВГН.
• Участник должен восстановиться до токсичности 1-й степени после предшествующей терапии рака (участник с невропатией 2-й степени или алопецией 2-й степени является исключением из этого критерия и может претендовать на участие в этом исследовании).
• Участник соглашается предоставить образец опухолевой ткани, фиксированный формалином и парафином (FFPE), который мог быть собран в любое время до скрининга. Если архивная опухолевая ткань FFPE недоступна, участник соглашается пройти биопсию опухолевой ткани до цикла 1/день 1. (Только для когорты 3: если диагноз был поставлен с помощью цитологии, а архивная ткань недоступна, участнику не нужно будет предоставлять опухоль. салфетка).
• Участники могут принимать пероральные препараты.

• Участница женского пола соответствует следующим критериям:

  a) Участница женского пола (детородного возраста) не кормит грудью, имеет отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 72 часов до приема исследуемого препарата и соглашается воздерживаться от деятельности, которая может привести к беременности, с момента включения в исследование в течение 180 дней после последней дозы исследования. лечения или имеет недетородный потенциал; или b) Участница женского пола не имеет детородного потенциала, за исключением медицинских причин, определяемых следующим образом: i) >=45 лет и у нее не было менструаций в течение > 1 года. ii) Аменорея в течение < 2 лет без гистерэктомии и овариэктомии и значение фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в постменопаузальном диапазоне при скрининговой оценке.

iii) после гистерэктомии, двусторонней овариэктомии или перевязки маточных труб. Документально подтвержденная гистерэктомия или овариэктомия должны быть подтверждены медицинскими записями фактической процедуры или подтверждены ультразвуком. Перевязка маточных труб должна быть подтверждена медицинскими записями о фактической процедуре, в противном случае участник должен быть готов использовать 2 высокоэффективных метода контрацепции на протяжении всего исследования, начиная со скринингового визита и через 180 дней после последней дозы исследуемой терапии.

• Участник мужского пола соглашается использовать адекватный метод контрацепции и не сдавать сперму, начиная с первой дозы исследуемой терапии и в течение 120 дней после последней дозы исследуемой терапии.
• Участник может понять процедуры исследования и согласиться на участие в исследовании, предоставив письменное информированное согласие.

Специфические когортные критерии включения:

• Когорты 1 и 1A (комбинация нирапариба и ингибитора PD-1): у участников должны быть опухоли с высокой экспрессией PD-L1 (TPS >= 50%) по результатам локальной оценки; без известной сенсибилизирующей мутации рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) и/или транслокации ROS-1 или киназы анапластической лимфомы (ALK), а также без предшествующей системной химиотерапии или лечения ингибиторами PD-1/PD-L1 по поводу метастатического НМРЛ.
• Когорты 2 и 2А (комбинация нирапариба и ингибитора PD-1): у участников должны быть опухоли с экспрессией PD-L1 (TPS от 1% до 49%) по данным локальной оценки, без известной мутации, сенсибилизирующей EGFR, и/или ROS-1. или транслокация ALK, и отсутствие предшествующей системной химиотерапии или лечения ингибиторами PD-1/PD-L1 по поводу метастатического НМРЛ.
• Когорта 3 (нирапариб, монотерапия): участники должны иметь метастатический плоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого (sqNSCLC) и прогрессировать после предшествующей химиотерапии на основе препаратов платины и предшествующего лечения ингибиторами PD-1 или PD-L1.

Критерии исключения для групп 1, 1А, 2 и 2А:

• Участник получил системную терапию для лечения поздней стадии НМРЛ. Завершение лечения химиотерапией и/или лучевой терапией в рамках неоадъювантной/адъювантной терапии допускается, если терапия была завершена не менее чем за 6 месяцев до постановки диагноза метастатического заболевания.
• Предшествующая терапия анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD-L2 агентом.
• Известная гиперчувствительность к компонентам нирапариба, пембролизумаба, TSR-042 (достарлимаб) или их вспомогательным веществам.
• Известные мутации EGFR (экзон 19 и 21), транслокации ALK и/или транслокации ROS-1.
• У участника есть история или текущее состояние (например, зависимая от переливания крови анемия или тромбоцитопения), терапия или лабораторные отклонения, которые могут исказить результаты исследования или помешать участию участника в течение всего периода лечения в исследовании.
• Известный диагноз иммунодефицита или получение системной стероидной терапии или любой другой формы иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• По мнению исследователя, у участника ослаблен иммунитет.
• Текущее участие в исследовании лечения или участие в прошлом в исследовании исследуемого агента в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.
• Симптоматические неконтролируемые метастазы в мозг или лептоменингеальные метастазы. (Чтобы считаться «контролируемым», заболевание центральной нервной системы [ЦНС] должно пройти лечение [например, лучевую или химиотерапию] по крайней мере за 1 месяц до включения в исследование. У участника не должно быть новых или прогрессирующих признаков или симптомов, связанных с заболеванием ЦНС, и он должен принимать <= 10 мг преднизолона или его эквивалента в день или не принимать стероиды.) Участники с нелечеными метастазами в головной мозг и без симптомов могут быть зачислены, если исследователь считает, что лечение этих метастазов не показано. Сканирования для подтверждения отсутствия метастазов в головной мозг не требуется. Участники со сдавлением спинного мозга могут быть рассмотрены, если они получили окончательное лечение по этому поводу и признаки клинической СЗ в течение 28 дней.
• Активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности) не считается формой системного лечения.
• Серьезная операция в течение 3 недель после начала исследования или участник не оправился от каких-либо последствий какой-либо серьезной операции.
• Другое активное сопутствующее злокачественное новообразование, требующее системной терапии.
• Низкий медицинский риск из-за серьезного неконтролируемого медицинского расстройства, незлокачественного системного заболевания или активной неконтролируемой инфекции. Примеры включают, но не ограничиваются, неконтролируемую желудочковую аритмию, недавний (в течение 90 дней) инфаркт миокарда, неконтролируемый большой судорожный синдром, нестабильную компрессию спинного мозга, синдром верхней полой вены, неконтролируемую гипертензию, активную неконтролируемую коагулопатию или любое психическое расстройство, которое препятствует получению информированное согласие.
• Известные в анамнезе интерстициальные заболевания легких, пневмонит, связанный с приемом лекарственных препаратов, или лучевой пневмонит, требующие лечения стероидами.
• Участница беременна, кормит грудью или ожидает зачатия детей во время получения исследуемого лечения и в течение 180 дней (для беременности или зачатия) или 30 дней (для грудного вскармливания) после последней дозы исследуемого лечения.
• Участник мужского пола должен стать донором спермы или отцом детей во время приема исследуемого препарата или в течение 120 дней после последней дозы исследуемого препарата.
• Известное активное заболевание печени (известный цирроз печени, положительный статус поверхностного антигена гепатита В или подозрение на активную инфекцию гепатита С).
• Предварительное лечение известным ингибитором полиаденозиндифосфатрибозы (АДФ-рибозы) полимеразы (PARP).
• Участник получил живую вакцину в течение 30 дней после запланированного начала исследуемой терапии.
• Известный анамнез миелодиспластического синдрома (МДС) или острого миелоидного лейкоза (ОМЛ).

Критерии исключения для когорты 3:

• Участник, получавший лечение платиной, у которого прогрессировало во время или в течение менее 8 недель после последнего дня введения платины.
• Известная гиперчувствительность к компонентам нирапариба или вспомогательным веществам.
• У участника есть история или текущее состояние (например, зависимая от переливания крови анемия или тромбоцитопения), терапия или лабораторные отклонения, которые могут исказить результаты исследования или помешать участию участника в течение всего периода лечения в исследовании.
• Известный диагноз иммунодефицита или получение системной стероидной терапии или любой другой формы иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Текущее участие в исследовании лечения или участие в прошлом в исследовании исследуемого агента в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.
• Симптоматические неконтролируемые метастазы в мозг или лептоменингеальные метастазы. (Чтобы считаться «контролируемой», заболевание ЦНС должно пройти лечение [например, лучевую или химиотерапию] по крайней мере за 1 месяц до включения в исследование. У участника не должно быть новых или прогрессирующих признаков или симптомов, связанных с заболеванием ЦНС, и он должен принимать <= 10 мг преднизолона или его эквивалента в день или не принимать стероиды.) Участники с нелечеными метастазами в головной мозг и без симптомов могут быть включены в исследование, если исследователь считает, что лечение этих метастазов не показано. Сканирования для подтверждения отсутствия метастазов в головной мозг не требуется. Участники со сдавлением спинного мозга могут быть рассмотрены, если они получили окончательное лечение по этому поводу и признаки клинической СЗ в течение 28 дней.
• Серьезная операция в течение 3 недель после начала исследования или участник не оправился от каких-либо последствий какой-либо серьезной операции.
• Другое активное сопутствующее злокачественное новообразование, требующее системной терапии.
• Низкий медицинский риск из-за серьезного неконтролируемого медицинского расстройства, незлокачественного системного заболевания или активной неконтролируемой инфекции. Примеры включают, но не ограничиваются, неконтролируемую желудочковую аритмию, недавний (в течение 90 дней) инфаркт миокарда, неконтролируемый большой судорожный синдром, нестабильную компрессию спинного мозга, синдром верхней полой вены, неконтролируемую гипертензию, активную неконтролируемую коагулопатию или любое психическое расстройство, которое запрещает получение информированного согласия.
• Известные в анамнезе интерстициальные заболевания легких, пневмонит, связанный с приемом лекарственных препаратов, или лучевой пневмонит, требующие лечения стероидами.
• Участница беременна, кормит грудью или ожидает зачатия детей, получая исследуемое лечение и в течение 180 дней (для беременности или зачатия) или 30 дней (для грудного вскармливания) после последней дозы исследуемого лечения.
• Участник мужского пола должен стать донором спермы или отцом детей во время приема исследуемого препарата или в течение 120 дней после последней дозы исследуемого препарата.
• По мнению исследователя, у участника ослаблен иммунитет.
• Известное активное заболевание печени (известный цирроз печени, положительный статус поверхностного антигена гепатита В или подозрение на активную инфекцию гепатита С).
• Предварительное лечение известным ингибитором PARP.
• Известная история МДС или ОМЛ.