Effekter av Single Agent Niraparib och Niraparib Plus programmerad celldöd-1 (PD-1)-hämmare hos icke-småcellig lungcancerdeltagare

Allmänna inkluderingskriterier:

• Manliga eller kvinnliga deltagare minst 18 år.
• Histologiskt eller cytologiskt bevisat avancerad (icke-opererbar) eller metastatisk NSCLC definierad som stadium IIIB (positiva supraklavikulära lymfkörtlar) som inte är mottagliga för definitiv kemoradioterapi eller stadium IV NSCLC.
• Mätbar sjukdom genom svarsutvärderingskriterier i solida tumörer (RECIST) version (v) 1.1.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0 till 1.

• Adekvat organfunktion, definierad som:

  1. Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1500 per mikroliter (/µL).
  2. Blodplättar >= 100 000/µL.
  3. Hemoglobin >= 9 gram per deciliter (g/dL) eller >= 5,6 millimol per liter (mmol/L).
  4. Serumkreatinin <= 1,5 gånger övre normalgräns (ULN) eller kreatininclearance >= 50 milliliter per minut (mL/min) (beräknat med Cockcroft Gaults ekvation eller mätt med 24-timmars urinkreatininclearance) för deltagare med kreatininnivåer > 1,5 gånger institutionell ULN.
  5. Totalt bilirubin <= 1,5 gånger ULN förutom hos deltagare med Gilberts syndrom. Deltagare med Gilberts syndrom kan anmäla sig om direkt bilirubin <= 1,5 gånger ULN för direkt bilirubin.
  6. Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) <= 2,5 gånger ULN om inte levermetastaser finns, i vilket fall de måste vara <= 5 gånger ULN.
• Deltagaren måste ha återhämtat sig till grad 1 toxicitet från tidigare cancerterapi (en deltagare med grad 2 neuropati eller grad 2 alopeci är ett undantag från detta kriterium och kan kvalificera sig för denna studie).
• Deltagaren samtycker till att lämna in formalinfixerad paraffininbäddad (FFPE) tumörvävnadsprover, som kan ha tagits när som helst före screening. Om ingen arkiverad FFPE-tumörvävnad är tillgänglig, samtycker deltagaren till att genomgå en tumörvävnadsbiopsi före cykel 1/dag 1. (Endast för kohort 3: om diagnos ställts av cytologi och arkivvävnad inte är tillgänglig, behöver deltagaren inte tillhandahålla tumör vävnad).
• Deltagarna kan ta orala mediciner.

• Kvinnlig deltagare uppfyller följande kriterier:

  a) Kvinnlig deltagare (i fertil ålder) ammar inte, har ett negativt serumgraviditetstest inom 72 timmar före intag av studieläkemedlet och samtycker till att avstå från aktiviteter som kan resultera i graviditet från inskrivning till 180 dagar efter den sista dosen av studien behandling eller är av icke-fertil ålder; eller b) Kvinnlig deltagare är av icke-fertil ålder, andra än medicinska skäl, definierade enligt följande: i) >=45 år och har inte haft mens på > 1 år. ii) Amenorré i < 2 år utan hysterektomi och ooforektomi och ett follikelstimulerande hormon (FSH) värde i postmenopausal intervall vid screeningutvärdering.

iii) Post hysterektomi, bilateral ooforektomi eller tubal ligering. Dokumenterad hysterektomi eller ooforektomi måste bekräftas med journal över själva ingreppet eller bekräftas av ultraljud. Tuballigation måste bekräftas med medicinska journaler över den faktiska proceduren, annars måste deltagaren vara villig att använda 2 mycket effektiva preventivmetoder under hela studien, med början med screeningbesöket till och med 180 dagar efter den sista dosen av studieterapin.

• Manlig deltagare samtycker till att använda en adekvat preventivmetod och inte donera spermier från och med den första dosen av studieterapin till och med 120 dagar efter den sista dosen av studieterapin.
• Deltagaren kan förstå studieprocedurerna och samtycker till att delta i studien genom att ge skriftligt informerat samtycke.

Kohortspecifika inkluderingskriterier:

• Kohorter 1 och 1A (kombination av niraparib och PD-1-hämmare): deltagarna måste ha tumörer med högt PD-L1-uttryck (TPS >= 50%) per lokal bedömning; utan känd epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR)-sensibiliserande mutation och/eller ROS-1 eller anaplastiskt lymfomkinas (ALK) translokation, och ingen tidigare systemisk kemoterapi eller PD-1/PD-L1-hämmare behandling för metastaserande NSCLC.
• Kohorter 2 och 2A (kombination av niraparib och PD-1-hämmare): deltagare måste ha tumörer med PD-L1-uttryck (TPS mellan 1 % och 49 %) per lokal bedömning, utan känd EGFR-sensibiliserande mutation och/eller ROS-1 eller ALK-translokation, och ingen tidigare systemisk kemoterapi eller PD-1/PD-L1-hämmare behandling för metastaserande NSCLC.
• Kohort 3 (single agent niraparib): deltagare måste ha metastaserad skivepitelcancer, icke-småcellig lungcancer (sqNSCLC) och ha utvecklats efter både tidigare platinabaserad kemoterapi och tidigare behandling med PD-1 eller PD-L1-hämmare.

Uteslutningskriterier för kohorter 1, 1A, 2 och 2A:

• Deltagaren har fått systemisk terapi för behandling av NSCLC i framskridet stadium. Slutförande av behandling med kemoterapi och/eller strålning som en del av neoadjuvant/adjuvant terapi är tillåtet så länge som behandlingen avslutades minst 6 månader före diagnosen metastaserad sjukdom.
• Tidigare behandling med ett anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-medel.
• Känd överkänslighet mot komponenterna i niraparib, pembrolizumab, TSR-042 (Dostarlimab) eller deras hjälpämnen.
• Kända EGFR (exon 19 och 21) mutationer, ALK translokationer och/eller ROS-1 translokationer.
• Deltagaren har en historia eller ett aktuellt tillstånd (såsom transfusionsberoende anemi eller trombocytopeni), terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra studieresultaten eller störa deltagarens deltagande under hela studiebehandlingens varaktighet.
• Känd diagnos av immunbrist eller får systemisk steroidbehandling eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av studiebehandlingen.
• Deltagaren är immunförsvagad, enligt utredarens uppfattning.
• Aktuellt deltagande i en behandlingsstudie eller tidigare deltagande i en studie av ett prövningsmedel inom 4 veckor före den första dosen av studiebehandlingen.
• Symtomatiska okontrollerade hjärn- eller leptomeningeala metastaser. (För att betraktas som "kontrollerad" måste sjukdom i centrala nervsystemet [CNS] ha genomgått behandling [exempel, strålning eller kemoterapi] minst 1 månad innan studiestart. Deltagaren får inte ha några nya eller progressiva tecken eller symtom relaterade till CNS-sjukdomen och måste ta <= 10 mg prednison eller motsvarande per dag eller inga steroider.) Deltagare som har obehandlade hjärnmetastaser och som inte är symtomatiska kan anmäla sig om utredaren anser att behandling av dessa metastaser inte är indicerad. En skanning för att bekräfta frånvaron av hjärnmetastaser behövs inte. Deltagare med ryggmärgskompression kan övervägas om de har fått definitiv behandling för detta och bevis på kliniskt SD under 28 dagar.
• Aktiv autoimmun sjukdom som krävde systemisk behandling under de senaste 2 åren (med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (exempel, tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens) anses inte vara en form av systemisk behandling.
• En större operation inom 3 veckor efter start av studien eller deltagaren har inte återhämtat sig från några effekter av någon större operation.
• Annan aktiv samtidig malignitet som motiverar systemisk terapi.
• Dålig medicinsk risk på grund av en allvarlig, okontrollerad medicinsk störning, icke-malign systemisk sjukdom eller aktiv, okontrollerad infektion. Exempel inkluderar, men är inte begränsade till, okontrollerad ventrikulär arytmi, nyligen (inom 90 dagar) hjärtinfarkt, okontrollerad allvarlig anfallsstörning, instabil ryggmärgskompression, superior vena cava syndrom, okontrollerad hypertoni, aktiv okontrollerad koagulopati eller någon annan psykiatrisk störning informerat samtycke.
• Känd historia av interstitiell lungsjukdom, läkemedelsrelaterad pneumonit eller strålningspneumonit som kräver steroidbehandling.
• Deltagaren är gravid, ammar eller förväntar sig att bli gravid under studiebehandlingen och i 180 dagar (för graviditet eller befruktning) eller 30 dagar (för amning) efter den sista dosen av studiebehandlingen.
• Manlig deltagare förväntar sig att donera spermier eller få barn medan de får studieläkemedlet eller i 120 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen.
• Känd aktiv leversjukdom (känd levercirros, hepatit B-ytantigenpositiv status eller misstänkt aktiv hepatit C-infektion).
• Tidigare behandling med en känd polyadenosin difosfat-ribos (ADP-ribos) polymeras (PARP) hämmare.
• Deltagaren fick ett levande vaccin inom 30 dagar efter planerad start av studieterapin.
• Känd historia av myelodysplastiskt syndrom (MDS) eller akut myeloid leukemi (AML).

Uteslutningskriterier för kohort 3:

• Platinabehandlad deltagare som utvecklats under eller inom mindre än 8 veckor från den sista dagen för platinaadministration.
• Känd överkänslighet mot komponenterna i niraparib eller hjälpämnen.
• Deltagaren har en historia eller ett aktuellt tillstånd (såsom transfusionsberoende anemi eller trombocytopeni), terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra studieresultaten eller störa deltagarens deltagande under hela studiebehandlingens varaktighet.
• Känd diagnos av immunbrist eller får systemisk steroidbehandling eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av studiebehandlingen.
• Aktuellt deltagande i en behandlingsstudie eller tidigare deltagande i en studie av ett prövningsmedel inom 4 veckor före den första dosen av studiebehandlingen.
• Symtomatiska okontrollerade hjärn- eller leptomeningeala metastaser. (För att betraktas som "kontrollerad" måste CNS-sjukdom ha genomgått behandling [exempel, strålning eller kemoterapi] minst 1 månad innan studiestart. Deltagaren får inte ha några nya eller progressiva tecken eller symtom relaterade till CNS-sjukdomen och måste ta <= 10 mg prednison eller motsvarande per dag eller inga steroider.) Deltagare som har obehandlade hjärnmetastaser och som inte är symtomatiska kan anmäla sig om utredaren anser att behandling av dessa metastaser inte är indicerad. En skanning för att bekräfta frånvaron av hjärnmetastaser behövs inte. Deltagare med ryggmärgskompression kan övervägas om de har fått definitiv behandling för detta och bevis på kliniskt SD under 28 dagar.
• En större operation inom 3 veckor efter start av studien eller deltagaren har inte återhämtat sig från några effekter av någon större operation.
• Annan aktiv samtidig malignitet som motiverar systemisk terapi.
• Dålig medicinsk risk på grund av en allvarlig, okontrollerad medicinsk störning, icke-malign systemisk sjukdom eller aktiv, okontrollerad infektion. Exempel inkluderar, men är inte begränsade till, okontrollerad ventrikulär arytmi, nyligen genomförd (inom 90 dagar) hjärtinfarkt, okontrollerad allvarlig anfallsstörning, instabil ryggmärgskompression, superior vena cava syndrom, okontrollerad hypertoni, aktiv okontrollerad koagulopati eller någon annan hämmande sjukdom. inhämta informerat samtycke.
• Känd historia av interstitiell lungsjukdom, läkemedelsrelaterad pneumonit eller strålningspneumonit som kräver steroidbehandling.
• Deltagaren är gravid, ammar eller förväntar sig att bli gravid under studiebehandling och i 180 dagar (för graviditet eller befruktning) eller 30 dagar (för amning) efter den sista dosen av studiebehandlingen.
• Manlig deltagare förväntar sig att donera spermier eller få barn medan de får studieläkemedlet eller i 120 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen.
• Deltagaren är immunförsvagad, enligt utredarens uppfattning.
• Känd aktiv leversjukdom (känd levercirros, hepatit B-ytantigenpositiv status eller misstänkt aktiv hepatit C-infektion).
• Tidigare behandling med en känd PARP-hämmare.
• Känd historia av MDS eller AML.