Effetti del singolo agente Niraparib e Niraparib Plus Inibitori della morte cellulare programmata-1 (PD-1) nei partecipanti al carcinoma polmonare non a piccole cellule

Criteri generali di inclusione:

• Partecipanti di sesso maschile o femminile di almeno 18 anni di età.
• NSCLC avanzato (non resecabile) o metastatico provato istologicamente o citologicamente come definito come stadio IIIB (linfonodi sopraclavicolari positivi) non suscettibile di chemioradioterapia definitiva o NSCLC in stadio IV.
• Malattia misurabile in base ai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione (v) 1.1.
• Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) da 0 a 1.

• Adeguata funzione d'organo, definita come:

  1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1500 per microlitro (/µL).
  2. Piastrine >= 100.000/µL.
  3. Emoglobina >= 9 grammi per decilitro (g/dL) o >= 5,6 millimoli per litro (mmol/L).
  4. Creatinina sierica <= 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) o clearance della creatinina >= 50 millilitri al minuto (mL/min) (calcolata utilizzando l'equazione di Cockcroft Gault o misurata utilizzando la clearance della creatinina nelle urine delle 24 ore) per i partecipanti con livelli di creatinina > 1,5 volte l'ULN istituzionale.
  5. Bilirubina totale <= 1,5 volte ULN tranne nei partecipanti con sindrome di Gilbert. I partecipanti con sindrome di Gilbert possono iscriversi se la bilirubina diretta <= 1,5 volte l'ULN della bilirubina diretta.
  6. Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) <= 2,5 volte ULN a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso devono essere <= 5 volte ULN.
• - Il partecipante deve essersi ripreso alla tossicità di grado 1 dalla precedente terapia antitumorale (un partecipante con neuropatia di grado 2 o alopecia di grado 2 è un'eccezione a questo criterio e può qualificarsi per questo studio).
• Il partecipante accetta di inviare campione di tessuto tumorale fissato in formalina e incorporato in paraffina (FFPE), che potrebbe essere stato raccolto in qualsiasi momento prima dello screening. Se non è disponibile tessuto tumorale FFPE d'archivio, il partecipante accetta di sottoporsi a una biopsia del tessuto tumorale prima del Ciclo 1/Giorno 1. (Solo per la coorte 3: se la diagnosi è stata effettuata mediante citologia e il tessuto d'archivio non è disponibile, il partecipante non dovrà fornire il tessuto tumorale tessuto).
• I partecipanti sono in grado di assumere farmaci per via orale.

• La partecipante donna soddisfa i seguenti criteri:

  a) La partecipante di sesso femminile (in età fertile) non sta allattando, ha un test di gravidanza su siero negativo entro 72 ore prima dell'assunzione del farmaco in studio e accetta di astenersi da attività che potrebbero portare a una gravidanza dall'arruolamento fino a 180 giorni dopo l'ultima dose dello studio trattamento o è potenzialmente non fertile; o b) La partecipante di sesso femminile è potenzialmente non fertile, oltre a motivi medici, definita come segue: i) >= 45 anni di età e non ha avuto le mestruazioni per > 1 anno. ii) Amenorroica da <2 anni senza isterectomia e ovariectomia e valore dell'ormone follicolo-stimolante (FSH) nell'intervallo postmenopausale alla valutazione di screening.

iii) Post-isterectomia, ovariectomia bilaterale o legatura delle tube. L'isterectomia o ovariectomia documentata deve essere confermata con cartelle cliniche della procedura effettiva o confermata da un'ecografia. La legatura delle tube deve essere confermata con le cartelle cliniche della procedura effettiva, altrimenti il ​​partecipante deve essere disposto a utilizzare 2 metodi contraccettivi altamente efficaci durante lo studio, a partire dalla visita di screening fino a 180 giorni dopo l'ultima dose della terapia in studio.

• Il partecipante di sesso maschile accetta di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato e di non donare lo sperma a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose della terapia in studio.
• Il partecipante è in grado di comprendere le procedure dello studio e accetta di partecipare allo studio fornendo il consenso informato scritto.

Criteri di inclusione specifici della coorte:

• Coorti 1 e 1A (combinazione di niraparib e inibitore PD-1): i partecipanti devono avere tumori con elevata espressione di PD-L1 (TPS >= 50%) per valutazione locale; senza mutazione sensibilizzante del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) nota e/o traslocazione di ROS-1 o chinasi del linfoma anaplastico (ALK) e senza precedente chemioterapia sistemica o trattamento con inibitori PD-1/PD-L1 per NSCLC metastatico.
• Coorti 2 e 2A (combinazione di niraparib e inibitore PD-1): i partecipanti devono avere tumori con espressione di PD-L1 (TPS tra l'1% e il 49%) per valutazione locale, senza mutazioni sensibilizzanti EGFR note e/o ROS-1 o traslocazione ALK e nessuna precedente chemioterapia sistemica o trattamento con inibitori PD-1/PD-L1 per NSCLC metastatico.
• Coorte 3 (singolo agente niraparib): i partecipanti devono avere un carcinoma polmonare non a piccole cellule squamoso metastatico (sqNSCLC) e sono progrediti dopo una precedente chemioterapia a base di platino e un precedente trattamento con inibitori PD-1 o PD-L1.

Criteri di esclusione per le coorti 1, 1A, 2 e 2A:

• - Il partecipante ha ricevuto una terapia sistemica per il trattamento del NSCLC in stadio avanzato. Il completamento del trattamento con chemioterapia e/o radioterapia come parte della terapia neoadiuvante/adiuvante è consentito purché la terapia sia stata completata almeno 6 mesi prima della diagnosi di malattia metastatica.
• Terapia precedente con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2.
• Ipersensibilità nota ai componenti di niraparib, pembrolizumab, TSR-042 (Dostarlimab) o ai loro eccipienti.
• Mutazioni note di EGFR (esone 19 e 21), traslocazioni di ALK e/o traslocazioni di ROS-1.
• - Il partecipante ha una storia o una condizione attuale (come anemia trasfusione-dipendente o trombocitopenia), terapia o anomalie di laboratorio che potrebbero confondere i risultati dello studio o interferire con la partecipazione del partecipante per l'intera durata del trattamento in studio.
• - Diagnosi nota di immunodeficienza o ricezione di terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
• Il partecipante è immunocompromesso, secondo l'opinione dello sperimentatore.
• Partecipazione attuale a uno studio di trattamento o partecipazione passata a uno studio di un agente sperimentale entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
• Metastasi cerebrali o leptomeningee sintomatiche non controllate. (Per essere considerata "controllata", la malattia del sistema nervoso centrale [SNC] deve essere stata sottoposta a trattamento [ad esempio, radiazioni o chemioterapia] almeno 1 mese prima dell'ingresso nello studio. Il partecipante non deve presentare segni o sintomi nuovi o progressivi correlati alla malattia del SNC e deve assumere <= 10 mg di prednisone o equivalente al giorno o senza steroidi.) I partecipanti che hanno metastasi cerebrali non trattate e che non sono sintomatici possono iscriversi se lo sperimentatore ritiene che il trattamento di queste metastasi non sia indicato. Non è necessaria una scansione per confermare l'assenza di metastasi cerebrali. I partecipanti con compressione del midollo spinale possono essere presi in considerazione se hanno ricevuto un trattamento definitivo per questo e l'evidenza di SD clinicamente per 28 giorni.
• Malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (esempi, tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
• Intervento chirurgico maggiore entro 3 settimane dall'inizio dello studio o il partecipante non si è ripreso da alcun effetto di alcun intervento chirurgico importante.
• Altri tumori maligni concomitanti attivi che richiedono una terapia sistemica.
• Scarso rischio medico a causa di un disturbo medico grave e incontrollato, una malattia sistemica non maligna o un'infezione attiva e incontrollata. Gli esempi includono, ma non sono limitati a, aritmia ventricolare incontrollata, infarto del miocardio recente (entro 90 giorni), disturbo convulsivo maggiore incontrollato, compressione instabile del midollo spinale, sindrome della vena cava superiore, ipertensione incontrollata, coagulopatia attiva incontrollata o qualsiasi disturbo psichiatrico che proibisce di ottenere consenso informato.
• Storia nota di malattia polmonare interstiziale, polmonite correlata a farmaci o polmonite da radiazioni che richiede un trattamento con steroidi.
• - La partecipante è incinta, sta allattando o prevede di concepire bambini durante il trattamento in studio e per 180 giorni (per gravidanza o concepimento) o 30 giorni (per l'allattamento) dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
• Il partecipante maschio prevede di donare sperma o generare figli mentre riceve il farmaco in studio o per 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
• Malattia epatica attiva nota (cirrosi epatica nota, stato positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B o sospetta infezione da epatite C attiva).
• Precedente trattamento con un noto inibitore della poliadenosina difosfato-ribosio (ADP-ribosio) polimerasi (PARP).
• - Il partecipante ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni dall'inizio pianificato della terapia in studio.
• Storia nota di sindrome mielodisplastica (MDS) o leucemia mieloide acuta (AML).

Criteri di esclusione per la coorte 3:

• Partecipante trattato con platino che ha progredito durante o entro meno di 8 settimane dall'ultimo giorno di somministrazione di platino.
• Ipersensibilità nota ai componenti di niraparib o agli eccipienti.
• - Il partecipante ha una storia o una condizione attuale (come anemia dipendente da trasfusione o trombocitopenia), terapia o anomalie di laboratorio che potrebbero confondere i risultati dello studio o interferire con la partecipazione del partecipante per l'intera durata del trattamento in studio.
• - Diagnosi nota di immunodeficienza o ricezione di terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
• Partecipazione attuale a uno studio di trattamento o partecipazione passata a uno studio di un agente sperimentale entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
• Metastasi cerebrali o leptomeningee sintomatiche non controllate. (Per essere considerata "controllata", la malattia del SNC deve essere stata sottoposta a trattamento [ad esempio, radioterapia o chemioterapia] almeno 1 mese prima dell'ingresso nello studio. Il partecipante non deve presentare segni o sintomi nuovi o progressivi correlati alla malattia del SNC e deve assumere <= 10 mg di prednisone o equivalente al giorno o senza steroidi.) I partecipanti che hanno metastasi cerebrali non trattate e che non sono sintomatici possono iscriversi se lo sperimentatore ritiene che il trattamento di queste metastasi non sia indicato. Non è necessaria una scansione per confermare l'assenza di metastasi cerebrali. I partecipanti con compressione del midollo spinale possono essere presi in considerazione se hanno ricevuto un trattamento definitivo per questo e l'evidenza di SD clinicamente per 28 giorni.
• Intervento chirurgico maggiore entro 3 settimane dall'inizio dello studio o il partecipante non si è ripreso da alcun effetto di alcun intervento chirurgico importante.
• Altri tumori maligni concomitanti attivi che richiedono una terapia sistemica.
• Scarso rischio medico a causa di un disturbo medico grave e incontrollato, una malattia sistemica non maligna o un'infezione attiva e incontrollata. Gli esempi includono, ma non sono limitati a, aritmia ventricolare incontrollata, infarto del miocardio recente (entro 90 giorni), disturbo convulsivo maggiore incontrollato, compressione instabile del midollo spinale, sindrome della vena cava superiore, ipertensione incontrollata, coagulopatia incontrollata attiva o qualsiasi disturbo psichiatrico che proibisca ottenere il consenso informato.
• Storia nota di malattia polmonare interstiziale, polmonite correlata a farmaci o polmonite da radiazioni che richiede un trattamento con steroidi.
• - La partecipante è incinta, sta allattando o sta aspettando di concepire bambini, durante il trattamento in studio e per 180 giorni (per gravidanza o concepimento) o 30 giorni (per l'allattamento) dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
• Il partecipante maschio prevede di donare sperma o generare figli mentre riceve il farmaco in studio o per 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
• Il partecipante è immunocompromesso, secondo l'opinione dello sperimentatore.
• Malattia epatica attiva nota (cirrosi epatica nota, stato positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B o sospetta infezione da epatite C attiva).
• Precedente trattamento con un noto inibitore di PARP.
• Storia nota di MDS o AML.