Effets du niraparib en monothérapie et des inhibiteurs de la mort cellulaire programmée-1 (PD-1) du niraparib plus chez les participants atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules

Critères généraux d'inclusion :

• Participants masculins ou féminins âgés d'au moins 18 ans.
• NSCLC histologique ou cytologique avancé (non résécable) ou métastatique tel que défini comme stade IIIB (ganglions lymphatiques supraclaviculaires positifs) ne se prêtant pas à une chimioradiothérapie définitive ou à un CPNPC de stade IV.
• Maladie mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) version (v) 1.1.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 1.

• Fonction organique adéquate, définie comme :

  1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1500 par microlitre (/µL).
  2. Plaquettes >= 100 000/µL.
  3. Hémoglobine >= 9 grammes par décilitre (g/dL) ou >= 5,6 millimoles par litre (mmol/L).
  4. Créatinine sérique <= 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ou clairance de la créatinine >= 50 millilitres par minute (mL/min) (telle que calculée à l'aide de l'équation de Cockcroft Gault ou mesurée à l'aide de la clairance de la créatinine urinaire sur 24 heures) pour les participants ayant des niveaux de créatinine > 1,5 fois la LSN institutionnelle.
  5. Bilirubine totale <= 1,5 fois la LSN, sauf chez les participants atteints du syndrome de Gilbert. Les participants atteints du syndrome de Gilbert peuvent s'inscrire si la bilirubine directe <= 1,5 fois la LSN de la bilirubine directe.
  6. Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) <= 2,5 fois la LSN sauf si des métastases hépatiques sont présentes, auquel cas elles doivent être <= 5 fois la LSN.
• Le participant doit avoir récupéré de la toxicité de grade 1 d'un traitement anticancéreux antérieur (un participant atteint de neuropathie de grade 2 ou d'alopécie de grade 2 est une exception à ce critère et peut être admissible à cette étude).
• Le participant accepte de soumettre un échantillon de tissu tumoral inclus dans la paraffine fixée au formol (FFPE), qui peut avoir été prélevé à tout moment avant le dépistage. Si aucun tissu tumoral FFPE d'archive n'est disponible, le participant accepte de subir une biopsie du tissu tumoral avant le cycle 1/jour 1. (Pour la cohorte 3 uniquement : si le diagnostic a été posé par cytologie et que le tissu d'archive n'est pas disponible, le participant n'aura pas besoin de fournir la tumeur tissu).
• Les participants sont capables de prendre des médicaments par voie orale.

• La participante répond aux critères suivants :

  a) La participante (en âge de procréer) n'allaite pas, a un test de grossesse sérique négatif dans les 72 heures précédant la prise du médicament à l'étude et accepte de s'abstenir d'activités pouvant entraîner une grossesse depuis l'inscription jusqu'à 180 jours après la dernière dose de l'étude traitement ou est en âge de procréer ; ou b) La participante n'est pas en mesure de procréer, autre que des raisons médicales, définie comme suit : i) > 45 ans et n'a pas eu ses règles depuis > 1 an. ii) Aménorrhée depuis < 2 ans sans hystérectomie ni ovariectomie et une valeur d'hormone folliculo-stimulante (FSH) dans la plage post-ménopausique lors de l'évaluation de dépistage.

iii) Après une hystérectomie, une ovariectomie bilatérale ou une ligature des trompes. L'hystérectomie ou l'ovariectomie documentée doit être confirmée par des dossiers médicaux de la procédure réelle ou confirmée par une échographie. La ligature des trompes doit être confirmée par des dossiers médicaux de la procédure réelle, sinon le participant doit être prêt à utiliser 2 méthodes de contraception hautement efficaces tout au long de l'étude, en commençant par la visite de dépistage jusqu'à 180 jours après la dernière dose de traitement à l'étude.

• Le participant masculin s'engage à utiliser une méthode de contraception adéquate et à ne pas donner de sperme à partir de la première dose du traitement à l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.
• Le participant est capable de comprendre les procédures de l'étude et accepte de participer à l'étude en fournissant un consentement éclairé écrit.

Critères d'inclusion spécifiques à la cohorte :

• Cohortes 1 et 1A (combinaison de niraparib et d'inhibiteur de PD-1) : les participants doivent avoir des tumeurs avec une expression élevée de PD-L1 (TPS > = 50 %) par évaluation locale ; sans mutation connue du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) et/ou translocation de ROS -1 ou de la kinase du lymphome anaplasique (ALK), et sans chimiothérapie systémique antérieure ou traitement par inhibiteur de PD-1/PD-L1 pour le CPNPC métastatique.
• Cohortes 2 et 2A (combinaison de niraparib et d'inhibiteur de PD-1) : les participants doivent avoir des tumeurs avec expression de PD-L1 (TPS entre 1 % et 49 %) par évaluation locale, sans mutation connue sensibilisant à l'EGFR et/ou ROS-1 ou translocation ALK, et aucune chimiothérapie systémique antérieure ou traitement par inhibiteur PD-1/PD-L1 pour le NSCLC métastatique.
• Cohorte 3 (niraparib en monothérapie) : les participants doivent être atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules épidermoïde métastatique (sqNSCLC) et avoir progressé après une chimiothérapie antérieure à base de platine et un traitement antérieur par un inhibiteur de PD-1 ou PD-L1.

Critères d'exclusion pour les cohortes 1, 1A, 2 et 2A :

• Le participant a reçu une thérapie systémique pour le traitement du NSCLC de stade avancé. L'achèvement du traitement par chimiothérapie et/ou radiothérapie dans le cadre d'un traitement néoadjuvant/adjuvant est autorisé tant que le traitement a été terminé au moins 6 mois avant le diagnostic de la maladie métastatique.
• Traitement antérieur avec un agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2.
• Hypersensibilité connue aux composants du niraparib, du pembrolizumab, du TSR-042 (Dostarlimab) ou de leurs excipients.
• Mutations EGFR (exons 19 et 21) connues, translocations ALK et/ou translocations ROS-1.
• Le participant a des antécédents ou une condition actuelle (telle qu'une anémie dépendante des transfusions ou une thrombocytopénie), un traitement ou une anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'étude ou interférer avec la participation du participant pendant toute la durée du traitement de l'étude.
• Diagnostic connu d'immunodéficience ou recevant une corticothérapie systémique ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 7 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.
• Le participant est immunodéprimé, de l'avis de l'enquêteur.
• Participation actuelle à une étude de traitement ou participation antérieure à une étude d'un agent expérimental dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude.
• Métastases cérébrales ou leptoméningées symptomatiques non contrôlées. (Pour être considérée comme "contrôlée", la maladie du système nerveux central [SNC] doit avoir subi un traitement [par exemple, radiothérapie ou chimiothérapie] au moins 1 mois avant l'entrée à l'étude. Le participant ne doit présenter aucun signe ou symptôme nouveau ou progressif lié à la maladie du SNC et doit prendre <= 10 mg de prednisone ou équivalent par jour ou aucun stéroïde.) Les participants qui ont des métastases cérébrales non traitées et qui ne sont pas symptomatiques peuvent s'inscrire si l'investigateur estime que le traitement de ces métastases n'est pas indiqué. Un scanner pour confirmer l'absence de métastases cérébrales n'est pas nécessaire. Les participants souffrant de compression de la moelle épinière peuvent être pris en compte s'ils ont reçu un traitement définitif pour cela et des preuves de DS cliniquement pendant 28 jours.
• Maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (avec utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique.
• Chirurgie majeure dans les 3 semaines suivant le début de l'étude ou le participant ne s'est pas remis des effets d'une chirurgie majeure.
• Autre tumeur maligne concomitante active qui justifie un traitement systémique.
• Faible risque médical dû à un trouble médical grave et incontrôlé, à une maladie systémique non maligne ou à une infection active et incontrôlée. Les exemples incluent, mais sans s'y limiter, une arythmie ventriculaire non contrôlée, un infarctus du myocarde récent (dans les 90 jours), un trouble convulsif majeur non contrôlé, une compression instable de la moelle épinière, un syndrome de la veine cave supérieure, une hypertension non contrôlée, une coagulopathie active non contrôlée ou tout trouble psychiatrique qui empêche d'obtenir consentement éclairé.
• Antécédents connus de maladie pulmonaire interstitielle, de pneumopathie médicamenteuse ou de pneumopathie radique nécessitant un traitement aux stéroïdes.
• La participante est enceinte, allaite ou s'attend à concevoir des enfants pendant qu'elle reçoit le traitement à l'étude et pendant 180 jours (pour la grossesse ou la conception) ou 30 jours (pour l'allaitement) après la dernière dose du traitement à l'étude.
• Le participant masculin s'attend à donner du sperme ou à avoir des enfants pendant qu'il reçoit le médicament à l'étude ou pendant 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.
• Maladie hépatique active connue (cirrhose hépatique connue, statut positif à l'antigène de surface de l'hépatite B ou infection active suspectée par l'hépatite C).
• Traitement préalable avec un inhibiteur connu de la poly adénosine diphosphate-ribose (ADP-ribose) polymérase (PARP).
• Le participant a reçu un vaccin vivant dans les 30 jours suivant le début prévu du traitement à l'étude.
• Antécédents connus de syndrome myélodysplasique (SMD) ou de leucémie myéloïde aiguë (LAM).

Critères d'exclusion pour la cohorte 3 :

• Participant traité au platine qui a progressé pendant ou dans les 8 semaines suivant le dernier jour d'administration du platine.
• Hypersensibilité connue aux composants du niraparib ou aux excipients.
• Le participant a des antécédents ou une condition actuelle (telle qu'une anémie dépendante des transfusions ou une thrombocytopénie), un traitement ou une anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'étude ou interférer avec la participation du participant pendant toute la durée du traitement de l'étude.
• Diagnostic connu d'immunodéficience ou recevant une corticothérapie systémique ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 7 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.
• Participation actuelle à une étude de traitement ou participation antérieure à une étude d'un agent expérimental dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude.
• Métastases cérébrales ou leptoméningées symptomatiques non contrôlées. (Pour être considérée comme "contrôlée", la maladie du SNC doit avoir subi un traitement [par exemple, radiothérapie ou chimiothérapie] au moins 1 mois avant l'entrée à l'étude. Le participant ne doit présenter aucun signe ou symptôme nouveau ou progressif lié à la maladie du SNC et doit prendre <= 10 mg de prednisone ou équivalent par jour ou aucun stéroïde.) Les participants qui ont des métastases cérébrales non traitées et qui ne sont pas symptomatiques peuvent s'inscrire si l'investigateur estime que le traitement de ces métastases n'est pas indiqué. Un scanner pour confirmer l'absence de métastases cérébrales n'est pas nécessaire. Les participants souffrant de compression de la moelle épinière peuvent être pris en compte s'ils ont reçu un traitement définitif pour cela et des preuves de DS cliniquement pendant 28 jours.
• Chirurgie majeure dans les 3 semaines suivant le début de l'étude ou le participant ne s'est pas remis des effets d'une chirurgie majeure.
• Autre tumeur maligne concomitante active qui justifie un traitement systémique.
• Faible risque médical dû à un trouble médical grave et incontrôlé, à une maladie systémique non maligne ou à une infection active et incontrôlée. Les exemples incluent, mais ne sont pas limités à, une arythmie ventriculaire non contrôlée, un infarctus du myocarde récent (dans les 90 jours), un trouble convulsif majeur non contrôlé, une compression instable de la moelle épinière, un syndrome de la veine cave supérieure, une hypertension non contrôlée, une coagulopathie active non contrôlée ou tout trouble psychiatrique qui empêche obtenir un consentement éclairé.
• Antécédents connus de maladie pulmonaire interstitielle, de pneumopathie médicamenteuse ou de pneumopathie radique nécessitant un traitement aux stéroïdes.
• La participante est enceinte, allaite ou s'attend à concevoir des enfants, tout en recevant le traitement à l'étude et pendant 180 jours (pour la grossesse ou la conception) ou 30 jours (pour l'allaitement) après la dernière dose du traitement à l'étude.
• Le participant masculin s'attend à donner du sperme ou à avoir des enfants pendant qu'il reçoit le médicament à l'étude ou pendant 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.
• Le participant est immunodéprimé, de l'avis de l'enquêteur.
• Maladie hépatique active connue (cirrhose hépatique connue, statut positif à l'antigène de surface de l'hépatite B ou infection active suspectée par l'hépatite C).
• Traitement antérieur avec un inhibiteur PARP connu.
• Antécédents connus de MDS ou AML.