Účinky inhibitorů jediné látky Niraparib a Niraparib Plus programovaná buněčná smrt-1 (PD-1) u účastníků nemalobuněčného karcinomu plic

Obecná kritéria pro zařazení:

• Účastníci - muži nebo ženy starší 18 let.
• Histologicky nebo cytologicky prokázaný pokročilý (neresekovatelný) nebo metastatický NSCLC definovaný jako stadium IIIB (pozitivní supraklavikulární lymfatické uzliny), který není vhodný pro definitivní chemoradioterapii nebo NSCLC stadia IV.
• Onemocnění měřitelné podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) verze (v) 1.1.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1.

• Přiměřená funkce orgánů, definovaná jako:

  1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1500 na mikrolitr (/ul).
  2. Krevní destičky >= 100 000/ul.
  3. Hemoglobin >= 9 gramů na decilitr (g/dl) nebo >= 5,6 milimolů na litr (mmol/l).
  4. Sérový kreatinin <= 1,5násobek horní hranice normálu (ULN) nebo clearance kreatininu >= 50 mililitrů za minutu (ml/min) (vypočteno pomocí rovnice Cockcroft Gault nebo měřeno pomocí clearance kreatininu v moči za 24 hodin) u účastníků s hladinami kreatininu > 1,5násobek institucionální ULN.
  5. Celkový bilirubin <= 1,5krát ULN s výjimkou účastníků s Gilbertovým syndromem. Účastníci s Gilbertovým syndromem se mohou zapsat, pokud přímý bilirubin <= 1,5krát ULN přímého bilirubinu.
  6. Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) <= 2,5krát ULN, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být <= 5krát ULN.
• Účastník se musí zotavit z toxicity 1. stupně z předchozí terapie rakoviny (účastník s neuropatií 2. stupně nebo alopecií 2. stupně je výjimkou z tohoto kritéria a může se kvalifikovat pro tuto studii).
• Účastník souhlasí s předložením vzorku nádorové tkáně zalité ve formalínu fixovaném v parafínu (FFPE), který mohl být odebrán kdykoli před screeningem. Pokud není k dispozici žádná archivní nádorová tkáň FFPE, účastník souhlasí s tím, že podstoupí biopsii nádorové tkáně před cyklem 1/Dnem 1. (Pouze pro kohortu 3: pokud byla diagnóza provedena cytologií a archivní tkáň není k dispozici, účastník nebude muset poskytnout nádor tkáň).
• Účastníci jsou schopni užívat léky perorálně.

• Účastnice splňuje následující kritéria:

  a) Účastnice (ve fertilním věku) nekojí, má negativní těhotenský test v séru do 72 hodin před užitím studovaného léku a souhlasí s tím, že se zdrží činností, které by mohly vést k těhotenství, od zařazení do studie do 180 dnů po poslední dávce studie léčba nebo má nedětský potenciál; nebo b) Účastnice je z jiných než zdravotních důvodů bez možnosti otěhotnění, jak je definováno takto: i) >=45 let a neměla menstruaci déle než 1 rok. ii) Amenorea po dobu < 2 roky bez hysterektomie a ooforektomie a hodnoty folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v postmenopauzálním rozmezí při screeningovém vyhodnocení.

iii) Po hysterektomii, bilaterální ooforektomii nebo podvázání vejcovodů. Dokumentovaná hysterektomie nebo ooforektomie musí být potvrzena lékařskými záznamy skutečného výkonu nebo potvrzena ultrazvukem. Podvázání vejcovodů musí být potvrzeno lékařskými záznamy o skutečném výkonu, jinak musí být účastník ochoten používat 2 vysoce účinné metody antikoncepce po celou dobu studie, počínaje screeningovou návštěvou až po 180 dní po poslední dávce studijní terapie.

• Mužský účastník souhlasí s tím, že bude používat adekvátní metodu antikoncepce a nebude darovat sperma počínaje první dávkou studijní terapie až do 120 dnů po poslední dávce studijní terapie.
• Účastník je schopen porozumět postupům studie a souhlasit s účastí ve studii poskytnutím písemného informovaného souhlasu.

Kritéria specifického zařazení pro kohortu:

• Skupiny 1 a 1A (kombinace niraparibu a inhibitoru PD-1): účastníci musí mít nádory s vysokou expresí PD-L1 (TPS >= 50 %) podle lokálního hodnocení; se žádnou známou mutací senzibilizující receptor epidermálního růstového faktoru (EGFR) a/nebo translokací ROS-1 nebo kinázy anaplastického lymfomu (ALK) a bez předchozí systémové chemoterapie nebo léčby inhibitory PD-1/PD-L1 pro metastatický NSCLC.
• Skupiny 2 a 2A (kombinace niraparibu a inhibitoru PD-1): účastníci musí mít nádory s expresí PD-L1 (TPS mezi 1 % a 49 %) podle lokálního hodnocení, bez známé mutace senzibilizující EGFR a/nebo ROS-1 nebo ALK translokace a žádná předchozí systémová chemoterapie nebo léčba inhibitory PD-1/PD-L1 pro metastatický NSCLC.
• Kohorta 3 (niraparib s jedinou látkou): účastníci musí mít metastatický skvamózní nemalobuněčný karcinom plic (sqNSCLC) a progredovali jak po předchozí chemoterapii na bázi platiny, tak po předchozí léčbě inhibitory PD-1 nebo PD-L1.

Kritéria vyloučení pro kohorty 1, 1A, 2 a 2A:

• Účastník absolvoval systémovou terapii pro léčbu pokročilého stadia NSCLC. Dokončení léčby chemoterapií a/nebo ozařováním jako součást neoadjuvantní/adjuvantní terapie je povoleno, pokud byla terapie dokončena alespoň 6 měsíců před diagnózou metastatického onemocnění.
• Předchozí léčba anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-PD-L2 látkou.
• Známá přecitlivělost na složky niraparibu, pembrolizumabu, TSR-042 (Dostarlimab) nebo jejich pomocné látky.
• Známé mutace EGFR (exon 19 a 21), translokace ALK a/nebo translokace ROS-1.
• Účastník má anamnézu nebo současný stav (jako je anémie závislá na transfuzi nebo trombocytopenie), terapii nebo laboratorní abnormality, které by mohly zkreslit výsledky studie nebo narušit účast účastníka po celou dobu trvání studijní léčby.
• Známá diagnóza imunodeficience nebo léčba systémovými steroidy nebo jakákoli jiná forma imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou studijní léčby.
• Účastník je podle názoru zkoušejícího imunokompromitovaný.
• Současná účast ve studii léčby nebo předchozí účast ve studii zkoumané látky během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby.
• Symptomatické nekontrolované mozkové nebo leptomeningeální metastázy. (Aby bylo onemocnění centrálního nervového systému [CNS] považováno za „kontrolované“, musí podstoupit léčbu [příklad, ozařování nebo chemoterapii] alespoň 1 měsíc před vstupem do studie. Účastník nesmí mít žádné nové nebo progresivní známky nebo příznaky související s onemocněním CNS a musí užívat <= 10 mg prednisonu nebo ekvivalentu denně nebo žádné steroidy.) Účastníci, kteří mají neléčené mozkové metastázy a kteří nejsou symptomatickí, se mohou zapsat, pokud se zkoušející domnívá, že léčba těchto metastáz není indikována. Skenování k potvrzení nepřítomnosti mozkových metastáz není nutné. Účastníci s míšní kompresí mohou být zvažováni, pokud dostali definitivní léčbu a důkaz klinicky SD po dobu 28 dnů.
• Aktivní autoimunitní onemocnění, které vyžadovalo systémovou léčbu v posledních 2 letech (s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (příklady, tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy) se nepovažuje za formu systémové léčby.
• Velká operace během 3 týdnů od zahájení studie nebo účastník se nezotavil z žádných účinků žádné velké operace.
• Jiná aktivní souběžná malignita, která vyžaduje systémovou léčbu.
• Nízké zdravotní riziko v důsledku vážné, nekontrolované zdravotní poruchy, nezhoubného systémového onemocnění nebo aktivní nekontrolované infekce. Příklady zahrnují, ale nejsou omezeny na nekontrolovanou komorovou arytmii, nedávný (do 90 dnů) infarkt myokardu, nekontrolované velké záchvatové onemocnění, nestabilní kompresi míchy, syndrom horní duté žíly, nekontrolovanou hypertenzi, aktivní nekontrolovanou koagulopatii nebo jakoukoli psychiatrickou poruchu, která znemožňuje získání informovaný souhlas.
• Známá anamnéza intersticiálního plicního onemocnění, pneumonitidy související s léky nebo radiační pneumonitidy vyžadující léčbu steroidy.
• Účastnice je těhotná, kojí nebo očekává početí dětí během léčby ve studii a po dobu 180 dnů (pro těhotenství nebo početí) nebo 30 dnů (pro kojení) po poslední dávce studijní léčby.
• Mužský účastník očekává darování spermatu nebo otce dětí během užívání studovaného léku nebo po dobu 120 dnů po poslední dávce studijní léčby.
• Známé aktivní onemocnění jater (známá cirhóza jater, pozitivní stav povrchového antigenu hepatitidy B nebo podezření na aktivní infekci hepatitidy C).
• Předchozí ošetření známým inhibitorem polyadenosindifosfát-ribóza (ADP-ribóza) polymerázy (PARP).
• Účastník dostal živou vakcínu do 30 dnů od plánovaného zahájení studijní terapie.
• Známá anamnéza myelodysplastického syndromu (MDS) nebo akutní myeloidní leukémie (AML).

Kritéria vyloučení pro kohortu 3:

• Účastník léčený platinou, u kterého došlo k progresi během nebo do 8 týdnů od posledního dne podávání platiny.
• Známá přecitlivělost na složky niraparibu nebo pomocné látky.
• Účastník má v anamnéze nebo aktuální stav (jako je anémie závislá na transfuzi nebo trombocytopenie), terapii nebo laboratorní abnormality, které by mohly zkreslit výsledky studie nebo narušit účast účastníka po celou dobu trvání studijní léčby.
• Známá diagnóza imunodeficience nebo léčba systémovými steroidy nebo jakákoli jiná forma imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou studijní léčby.
• Současná účast ve studii léčby nebo předchozí účast ve studii zkoumané látky během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby.
• Symptomatické nekontrolované mozkové nebo leptomeningeální metastázy. (Aby bylo onemocnění CNS považováno za „kontrolované“, musí podstoupit léčbu [například ozařování nebo chemoterapii] alespoň 1 měsíc před vstupem do studie. Účastník nesmí mít žádné nové nebo progresivní známky nebo příznaky související s onemocněním CNS a musí užívat <= 10 mg prednisonu nebo ekvivalentu denně nebo žádné steroidy.) Účastníci, kteří mají neléčené mozkové metastázy a kteří nejsou symptomatickí, se mohou zapsat, pokud se zkoušející domnívá, že léčba těchto metastáz není indikována. Skenování k potvrzení nepřítomnosti mozkových metastáz není nutné. Účastníci s míšní kompresí mohou být zvažováni, pokud dostali definitivní léčbu a důkaz klinicky SD po dobu 28 dnů.
• Velká operace během 3 týdnů od zahájení studie nebo účastník se nezotavil z žádných účinků žádné velké operace.
• Jiná aktivní souběžná malignita, která vyžaduje systémovou léčbu.
• Nízké zdravotní riziko v důsledku vážné, nekontrolované zdravotní poruchy, nezhoubného systémového onemocnění nebo aktivní nekontrolované infekce. Mezi příklady patří mimo jiné nekontrolovaná komorová arytmie, nedávný (do 90 dnů) infarkt myokardu, nekontrolovaná závažná záchvatová porucha, nestabilní komprese míchy, syndrom horní duté žíly, nekontrolovaná hypertenze, aktivní nekontrolovaná koagulopatie nebo jakákoli psychiatrická porucha, která zakazuje získání informovaného souhlasu.
• Známá anamnéza intersticiálního plicního onemocnění, pneumonitidy související s léky nebo radiační pneumonitidy vyžadující léčbu steroidy.
• Účastnice je těhotná, kojí nebo očekává početí dětí v době, kdy dostává studijní léčbu a po dobu 180 dnů (pro těhotenství nebo početí) nebo 30 dnů (pro kojení) po poslední dávce studijní léčby.
• Mužský účastník očekává darování spermatu nebo otce dětí během užívání studovaného léku nebo po dobu 120 dnů po poslední dávce studijní léčby.
• Účastník je podle názoru zkoušejícího imunokompromitovaný.
• Známé aktivní onemocnění jater (známá cirhóza jater, pozitivní stav povrchového antigenu hepatitidy B nebo podezření na aktivní infekci hepatitidy C).
• Předchozí léčba známým inhibitorem PARP.
• Známá historie MDS nebo AML.