Efeitos dos inibidores de agente único Niraparib e Niraparib Plus de morte celular programada-1 (PD-1) em participantes com câncer de pulmão de células não pequenas

Critérios Gerais de Inclusão:

• Participantes do sexo masculino ou feminino com pelo menos 18 anos de idade.
• NSCLC avançado (irressecável) ou metastático comprovado histológica ou citologicamente, definido como estágio IIIB (nódulos linfáticos supraclaviculares positivos) não passível de quimiorradioterapia definitiva ou NSCLC de estágio IV.
• Doença mensurável por Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) versão (v) 1.1.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1.

• Função adequada dos órgãos, definida como:

  1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1500 por microlitro (/µL).
  2. Plaquetas >= 100.000/µL.
  3. Hemoglobina >= 9 gramas por decilitro (g/dL) ou >= 5,6 milimoles por litro (mmol/L).
  4. Creatinina sérica <= 1,5 vezes o limite superior do normal (LSN) ou depuração de creatinina >= 50 mililitros por minuto (mL/min) (conforme calculado usando a equação de Cockcroft Gault ou medido usando depuração de creatinina na urina de 24 horas) para participantes com níveis de creatinina > 1,5 vezes o LSN institucional.
  5. Bilirrubina total <= 1,5 vezes o LSN, exceto em participantes com síndrome de Gilbert. Os participantes com síndrome de Gilbert podem se inscrever se a bilirrubina direta <= 1,5 vezes o LSN da bilirrubina direta.
  6. Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) <= 2,5 vezes o LSN, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que devem ser <= 5 vezes o LSN.
• O participante deve ter recuperado a toxicidade de Grau 1 da terapia anterior contra o câncer (um participante com neuropatia de Grau 2 ou alopecia de Grau 2 é uma exceção a este critério e pode se qualificar para este estudo).
• O participante concorda em enviar amostras de tecido tumoral fixadas em formalina e embebidas em parafina (FFPE), que podem ter sido coletadas a qualquer momento antes da triagem. Se nenhum tecido tumoral FFPE de arquivo estiver disponível, o participante concorda em se submeter a uma biópsia de tecido tumoral antes do Ciclo 1/Dia 1. (Somente para a Coorte 3: se o diagnóstico foi feito por citologia e o tecido de arquivo não estiver disponível, o participante não precisará fornecer o tumor tecido).
• Os participantes são capazes de tomar medicamentos orais.

• A participante feminina atende aos seguintes critérios:

  a) Participante do sexo feminino (com potencial para engravidar) não está amamentando, tem um teste de gravidez sérico negativo dentro de 72 horas antes de tomar o medicamento do estudo e concorda em se abster de atividades que possam resultar em gravidez desde a inscrição até 180 dias após a última dose do estudo tratamento ou não tem potencial para engravidar; ou b) A participante do sexo feminino não tem potencial para engravidar, exceto por razões médicas, definidas da seguinte forma: i) >=45 anos de idade e não menstrua há > 1 ano. ii) Amenorréica por < 2 anos sem histerectomia e ooforectomia e um valor de hormônio folículo-estimulante (FSH) na faixa pós-menopausa na avaliação de triagem.

iii) Pós-histerectomia, ooforectomia bilateral ou laqueadura tubária. Histerectomia ou ooforectomia documentadas devem ser confirmadas com registros médicos do procedimento real ou confirmadas por ultrassom. A laqueadura tubária deve ser confirmada com registros médicos do procedimento real, caso contrário, o participante deve estar disposto a usar 2 métodos contraceptivos altamente eficazes ao longo do estudo, começando com a visita de triagem até 180 dias após a última dose da terapia do estudo.

• O participante do sexo masculino concorda em usar um método adequado de contracepção e não doar esperma desde a primeira dose da terapia do estudo até 120 dias após a última dose da terapia do estudo.
• O participante é capaz de entender os procedimentos do estudo e concorda em participar do estudo, fornecendo consentimento informado por escrito.

Critérios de inclusão específicos da coorte:

• Coortes 1 e 1A (combinação de niraparibe e inibidor de PD-1): os participantes devem ter tumores com alta expressão de PD-L1 (TPS >= 50%) por avaliação local; sem mutação conhecida de sensibilização do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) e/ou ROS-1 ou translocação de quinase de linfoma anaplásico (ALK), e sem quimioterapia sistêmica anterior ou tratamento com inibidor de PD-1/PD-L1 para NSCLC metastático.
• Coortes 2 e 2A (combinação de niraparibe e inibidor de PD-1): os participantes devem ter tumores com expressão de PD-L1 (TPS entre 1% e 49%) por avaliação local, sem mutação conhecida de sensibilização de EGFR e/ou ROS-1 ou translocação de ALK e sem quimioterapia sistêmica prévia ou tratamento com inibidor de PD-1/PD-L1 para NSCLC metastático.
• Coorte 3 (agente único niraparibe): os participantes devem ter câncer de pulmão de células não pequenas metastático escamoso (sqNSCLC) e ter progredido após quimioterapia anterior à base de platina e tratamento anterior com inibidores de PD-1 ou PD-L1.

Critérios de Exclusão para Coortes 1, 1A, 2 e 2A:

• O participante recebeu terapia sistêmica para o tratamento de NSCLC em estágio avançado. A conclusão do tratamento com quimioterapia e/ou radiação como parte da terapia neoadjuvante/adjuvante é permitida desde que a terapia tenha sido concluída pelo menos 6 meses antes do diagnóstico de doença metastática.
• Terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2.
• Hipersensibilidade conhecida aos componentes de niraparibe, pembrolizumabe, TSR-042 (Dostarlimabe) ou seus excipientes.
• Mutações conhecidas de EGFR (éxon 19 e 21), translocações de ALK e/ou translocações de ROS-1.
• O participante tem um histórico ou condição atual (como anemia dependente de transfusão ou trombocitopenia), terapia ou anormalidade laboratorial que pode confundir os resultados do estudo ou interferir na participação do participante durante todo o tratamento do estudo.
• Diagnóstico conhecido de imunodeficiência ou recebendo terapia com esteroides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• O participante é imunocomprometido, na opinião do investigador.
• Participação atual em um estudo de tratamento ou participação anterior em um estudo de um agente experimental dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• Metástases cerebrais descontroladas sintomáticas ou metástases leptomeníngeas. (Para ser considerada "controlada", a doença do sistema nervoso central [SNC] deve ter sido submetida a tratamento [por exemplo, radiação ou quimioterapia] pelo menos 1 mês antes da entrada no estudo. O participante não deve ter nenhum sinal ou sintoma novo ou progressivo relacionado à doença do SNC e deve estar tomando <= 10 mg de prednisona ou equivalente por dia ou sem esteróides.) Os participantes que têm metástases cerebrais não tratadas e que não são sintomáticos podem se inscrever se o investigador achar que o tratamento dessas metástases não é indicado. Uma varredura para confirmar a ausência de metástases cerebrais não é necessária. Participantes com compressão da medula espinhal podem ser considerados se tiverem recebido tratamento definitivo para isso e evidência de MS clinicamente por 28 dias.
• Doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
• Cirurgia de grande porte dentro de 3 semanas após o início do estudo ou o participante não se recuperou de quaisquer efeitos de qualquer cirurgia de grande porte.
• Outra malignidade concomitante ativa que justifique terapia sistêmica.
• Baixo risco médico devido a um distúrbio médico grave e descontrolado, doença sistêmica não maligna ou infecção ativa e descontrolada. Exemplos incluem, mas não estão limitados a, arritmia ventricular não controlada, infarto do miocárdio recente (dentro de 90 dias), distúrbio convulsivo maior não controlado, compressão instável da medula espinhal, síndrome da veia cava superior, hipertensão não controlada, coagulopatia ativa não controlada ou qualquer distúrbio psiquiátrico que impeça a obtenção consentimento informado.
• História conhecida de doença pulmonar intersticial, pneumonite relacionada a medicamentos ou pneumonite por radiação que requer tratamento com esteroides.
• A participante está grávida, amamentando ou esperando engravidar durante o tratamento do estudo e por 180 dias (para gravidez ou concepção) ou 30 dias (para amamentação) após a última dose do tratamento do estudo.
• O participante do sexo masculino espera doar esperma ou ser pai de filhos enquanto estiver recebendo o medicamento do estudo ou por 120 dias após a última dose do tratamento do estudo.
• Doença hepática ativa conhecida (cirrose hepática conhecida, status positivo para antígeno de superfície da hepatite B ou suspeita de infecção ativa por hepatite C).
• Tratamento prévio com um conhecido inibidor da poliadenosina difosfato-ribose (ADP-ribose) polimerase (PARP).
• O participante recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias do início planejado da terapia do estudo.
• História conhecida de síndrome mielodisplásica (SMD) ou leucemia mielóide aguda (LMA).

Critérios de exclusão para Coorte 3:

• Participante tratado com platina que progrediu durante ou em menos de 8 semanas a partir do último dia de administração de platina.
• Hipersensibilidade conhecida aos componentes de niraparibe ou excipientes.
• O participante tem um histórico ou condição atual (como anemia dependente de transfusão ou trombocitopenia), terapia ou anormalidade laboratorial que pode confundir os resultados do estudo ou interferir na participação do participante durante todo o tratamento do estudo.
• Diagnóstico conhecido de imunodeficiência ou recebendo terapia com esteroides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• Participação atual em um estudo de tratamento ou participação anterior em um estudo de um agente experimental dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• Metástases cerebrais descontroladas sintomáticas ou metástases leptomeníngeas. (Para ser considerada "controlada", a doença do SNC deve ter sido submetida a tratamento [por exemplo, radiação ou quimioterapia] pelo menos 1 mês antes da entrada no estudo. O participante não deve ter nenhum sinal ou sintoma novo ou progressivo relacionado à doença do SNC e deve estar tomando <= 10 mg de prednisona ou equivalente por dia ou sem esteróides.) Os participantes que têm metástases cerebrais não tratadas e que não são sintomáticos podem se inscrever se o investigador achar que o tratamento dessas metástases não é indicado. Uma varredura para confirmar a ausência de metástases cerebrais não é necessária. Participantes com compressão da medula espinhal podem ser considerados se tiverem recebido tratamento definitivo para isso e evidência de MS clinicamente por 28 dias.
• Cirurgia de grande porte dentro de 3 semanas após o início do estudo ou o participante não se recuperou de quaisquer efeitos de qualquer cirurgia de grande porte.
• Outra malignidade concomitante ativa que justifique terapia sistêmica.
• Baixo risco médico devido a um distúrbio médico grave e descontrolado, doença sistêmica não maligna ou infecção ativa e descontrolada. Exemplos incluem, mas não estão limitados a, arritmia ventricular não controlada, infarto do miocárdio recente (dentro de 90 dias), distúrbio convulsivo maior não controlado, compressão instável da medula espinhal, síndrome da veia cava superior, hipertensão não controlada, coagulopatia ativa não controlada ou qualquer distúrbio psiquiátrico que proíba obtenção do consentimento informado.
• História conhecida de doença pulmonar intersticial, pneumonite relacionada a medicamentos ou pneumonite por radiação que requer tratamento com esteroides.
• A participante está grávida, amamentando ou esperando conceber filhos, enquanto recebe o tratamento do estudo e por 180 dias (para gravidez ou concepção) ou 30 dias (para amamentação) após a última dose do tratamento do estudo.
• O participante do sexo masculino espera doar esperma ou ser pai de filhos enquanto estiver recebendo o medicamento do estudo ou por 120 dias após a última dose do tratamento do estudo.
• O participante é imunocomprometido, na opinião do investigador.
• Doença hepática ativa conhecida (cirrose hepática conhecida, status positivo para antígeno de superfície da hepatite B ou suspeita de infecção ativa por hepatite C).
• Tratamento prévio com um inibidor de PARP conhecido.
• História conhecida de MDS ou AML.