Virkninger af enkeltmiddel Niraparib og Niraparib Plus programmeret celledød-1 (PD-1) hæmmere hos ikke-småcellet lungekræft deltagere

Generelle inklusionskriterier:

• Mandlige eller kvindelige deltagere mindst 18 år.
• Histologisk eller cytologisk dokumenteret fremskreden (ikke-opererbar) eller metastatisk NSCLC som defineret som stadium IIIB (positive supraclavikulære lymfeknuder), der ikke er modtagelige for definitiv kemoradioterapi eller stadium IV NSCLC.
• Målbar sygdom ved responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) version (v) 1.1.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 til 1.

• Tilstrækkelig organfunktion, defineret som:

  1. Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1500 pr. mikroliter (/µL).
  2. Blodplader >= 100.000/µL.
  3. Hæmoglobin >= 9 gram pr. deciliter (g/dL) eller >= 5,6 millimol pr. liter (mmol/L).
  4. Serumkreatinin <= 1,5 gange øvre grænse for normal (ULN) eller kreatininclearance >= 50 milliliter pr. minut (ml/min) (som beregnet ved hjælp af Cockcroft Gault-ligningen eller målt ved hjælp af 24-timers urin-kreatininclearance) for deltagere med kreatininniveauer > 1,5 gange institutionel ULN.
  5. Total bilirubin <= 1,5 gange ULN undtagen hos deltagere med Gilberts syndrom. Deltagere med Gilberts syndrom kan tilmeldes, hvis direkte bilirubin <= 1,5 gange ULN af det direkte bilirubin.
  6. Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) <= 2,5 gange ULN, medmindre levermetastaser er til stede, i hvilket tilfælde de skal være <= 5 gange ULN.
• Deltageren skal være genvundet til grad 1 toksicitet fra tidligere cancerbehandling (en deltager med grad 2 neuropati eller grad 2 alopeci er en undtagelse fra dette kriterium og kan kvalificere sig til denne undersøgelse).
• Deltageren accepterer at indsende formalinfikseret paraffinindlejret (FFPE) tumorvævsprøve, som kan være blevet indsamlet på et hvilket som helst tidspunkt før screening. Hvis intet arkiv-FFPE-tumorvæv er tilgængeligt, accepterer deltageren at gennemgå en tumorvævsbiopsi før cyklus 1/dag 1. (Kun for kohorte 3: hvis diagnosen blev stillet ved cytologi, og arkivvæv ikke er tilgængeligt, behøver deltageren ikke at give tumor væv).
• Deltagerne er i stand til at tage oral medicin.

• Kvindelig deltager opfylder følgende kriterier:

  a) Kvindelig deltager (i den fødedygtige alder) ammer ikke, har en negativ serumgraviditetstest inden for 72 timer før indtagelse af forsøgslægemidlet og accepterer at afholde sig fra aktiviteter, der kan resultere i graviditet fra tilmelding til 180 dage efter den sidste dosis af undersøgelsen behandling eller er af ikke-fertilitet; eller b) Kvindelig deltager er i ikke-fertil alder, bortset fra medicinske årsager, defineret som følger: i) >=45 år og har ikke haft menstruation i > 1 år. ii) Amenorrheic i < 2 år uden hysterektomi og oophorektomi og en follikelstimulerende hormon (FSH) værdi i det postmenopausale område efter screeningsevaluering.

iii) Post hysterektomi, bilateral oophorektomi eller tubal ligering. Dokumenteret hysterektomi eller ooforektomi skal bekræftes med lægejournaler over selve indgrebet eller bekræftes ved ultralyd. Tuballigation skal bekræftes med lægejournaler over selve proceduren, ellers skal deltageren være villig til at bruge 2 yderst effektive præventionsmetoder gennem hele undersøgelsen, startende med screeningsbesøget til 180 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesterapien.

• Mandlig deltager indvilliger i at bruge en passende præventionsmetode og ikke donere sæd fra den første dosis af undersøgelsesterapien til 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesterapien.
• Deltageren er i stand til at forstå undersøgelsesprocedurerne og accepterer at deltage i undersøgelsen ved at give skriftligt informeret samtykke.

Kohortespecifikke inklusionskriterier:

• Kohorte 1 og 1A (kombination af niraparib og PD-1-hæmmer): deltagere skal have tumorer med høj PD-L1-ekspression (TPS >= 50%) pr. lokal vurdering; uden kendt epidermal vækstfaktorreceptor (EGFR)-sensibiliserende mutation og/eller ROS-1 eller anaplastisk lymfomkinase (ALK) translokation og ingen tidligere systemisk kemoterapi eller PD-1/PD-L1-hæmmerbehandling til metastatisk NSCLC.
• Kohorte 2 og 2A (kombination af niraparib og PD-1-hæmmer): deltagere skal have tumorer med PD-L1-ekspression (TPS mellem 1 % og 49 %) pr. lokal vurdering uden kendt EGFR-sensibiliserende mutation og/eller ROS-1 eller ALK-translokation og ingen tidligere systemisk kemoterapi eller PD-1/PD-L1-hæmmerbehandling for metastatisk NSCLC.
• Kohorte 3 (single agent niraparib): Deltagerne skal have metastatisk planocellulært ikke-småcellet lungecancer (sqNSCLC) og have udviklet sig efter både tidligere platinbaseret kemoterapi og tidligere PD-1- eller PD-L1-hæmmerbehandling.

Eksklusionskriterier for kohorte 1, 1A, 2 og 2A:

• Deltageren har modtaget systemisk terapi til behandling af NSCLC i fremskreden stadium. Afslutning af behandling med kemoterapi og/eller stråling som en del af neoadjuverende/adjuverende terapi er tilladt, så længe behandlingen er afsluttet mindst 6 måneder før diagnosen metastatisk sygdom.
• Forudgående behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel.
• Kendt overfølsomhed over for komponenterne i niraparib, pembrolizumab, TSR-042 (Dostarlimab) eller deres hjælpestoffer.
• Kendte EGFR (exon 19 og 21) mutationer, ALK translokationer og/eller ROS-1 translokationer.
• Deltageren har en historie eller aktuel tilstand (såsom transfusionsafhængig anæmi eller trombocytopeni), terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre undersøgelsesresultaterne eller forstyrre deltagerens deltagelse i hele undersøgelsesbehandlingens varighed.
• Kendt diagnose af immundefekt eller modtagelse af systemisk steroidbehandling eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Deltageren er immunkompromitteret, efter efterforskerens mening.
• Aktuel deltagelse i en behandlingsundersøgelse eller tidligere deltagelse i en undersøgelse af et forsøgsmiddel inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Symptomatiske ukontrollerede hjerne- eller leptomeningeale metastaser. (For at blive betragtet som "kontrolleret" skal sygdom i centralnervesystemet [CNS] have gennemgået behandling [eksempel, stråling eller kemoterapi] mindst 1 måned før studiestart. Deltageren må ikke have nogen nye eller progressive tegn eller symptomer relateret til CNS-sygdommen og skal tage <= 10 mg prednison eller tilsvarende pr. dag eller ingen steroider.) Deltagere, som har ubehandlede hjernemetastaser, og som ikke er symptomatiske, kan tilmelde sig, hvis investigator mener, at behandling af disse metastaser ikke er indiceret. En scanning for at bekræfte fraværet af hjernemetastaser er ikke påkrævet. Deltagere med rygmarvskompression kan overvejes, hvis de har modtaget endelig behandling for dette og tegn på klinisk SD i 28 dage.
• Aktiv autoimmun sygdom, der krævede systemisk behandling inden for de seneste 2 år (med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Substitutionsterapi (eksempler, thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.
• Større operation inden for 3 uger efter start af undersøgelsen, eller deltageren er ikke kommet sig over nogen virkninger af nogen større operation.
• Anden aktiv samtidig malignitet, der berettiger systemisk terapi.
• Dårlig medicinsk risiko på grund af en alvorlig, ukontrolleret medicinsk lidelse, ikke-malign systemisk sygdom eller aktiv, ukontrolleret infektion. Eksempler omfatter, men er ikke begrænset til, ukontrolleret ventrikulær arytmi, nylig (inden for 90 dage) myokardieinfarkt, ukontrolleret alvorlig anfaldsforstyrrelse, ustabil rygmarvskompression, superior vena cava syndrom, ukontrolleret hypertension, aktiv ukontrolleret koagulopati eller en hvilken som helst psykiatrisk lidelse, der forårsager psykiatri. informeret samtykke.
• Kendt historie med interstitiel lungesygdom, lægemiddelrelateret pneumonitis eller strålingspneumonitis, der kræver steroidbehandling.
• Deltageren er gravid, ammer eller forventer at blive gravid med børn, mens han modtager undersøgelsesbehandling og i 180 dage (for graviditet eller undfangelse) eller 30 dage (for amning) efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Mandlig deltager forventer at donere sæd eller far til børn, mens han modtager studielægemiddel eller i 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Kendt aktiv leversygdom (kendt levercirrhose, hepatitis B overflade antigen-positiv status eller mistanke om aktiv hepatitis C infektion).
• Forudgående behandling med en kendt polyadenosindiphosphat-ribose (ADP-ribose) polymerase (PARP) hæmmer.
• Deltageren modtog en levende vaccine inden for 30 dage efter planlagt start af studieterapi.
• Kendt historie med myelodysplastisk syndrom (MDS) eller akut myeloid leukæmi (AML).

Eksklusionskriterier for kohorte 3:

• Platinbehandlet deltager, som udviklede sig, mens han var på eller inden for mindre end 8 uger fra den sidste dag af platinadministration.
• Kendt overfølsomhed over for komponenterne i niraparib eller hjælpestoffer.
• Deltageren har en historie eller aktuel tilstand (såsom transfusionsafhængig anæmi eller trombocytopeni), terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre undersøgelsesresultaterne eller forstyrre deltagerens deltagelse i hele undersøgelsesbehandlingens varighed.
• Kendt diagnose af immundefekt eller modtagelse af systemisk steroidbehandling eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Aktuel deltagelse i en behandlingsundersøgelse eller tidligere deltagelse i en undersøgelse af et forsøgsmiddel inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Symptomatiske ukontrollerede hjerne- eller leptomeningeale metastaser. (For at blive betragtet som "kontrolleret" skal CNS-sygdom have gennemgået behandling [eksempel, stråling eller kemoterapi] mindst 1 måned før studiestart. Deltageren må ikke have nogen nye eller progressive tegn eller symptomer relateret til CNS-sygdommen og skal tage <= 10 mg prednison eller tilsvarende pr. dag eller ingen steroider.) Deltagere, som har ubehandlede hjernemetastaser, og som ikke er symptomatiske, kan tilmelde sig, hvis investigator mener, at behandling af disse metastaser ikke er indiceret. En scanning for at bekræfte fraværet af hjernemetastaser er ikke påkrævet. Deltagere med rygmarvskompression kan overvejes, hvis de har modtaget endelig behandling for dette og tegn på klinisk SD i 28 dage.
• Større operation inden for 3 uger efter start af undersøgelsen, eller deltageren er ikke kommet sig over nogen virkninger af nogen større operation.
• Anden aktiv samtidig malignitet, der berettiger systemisk terapi.
• Dårlig medicinsk risiko på grund af en alvorlig, ukontrolleret medicinsk lidelse, ikke-malign systemisk sygdom eller aktiv, ukontrolleret infektion. Eksempler omfatter, men er ikke begrænset til, ukontrolleret ventrikulær arytmi, nylig (inden for 90 dage) myokardieinfarkt, ukontrolleret alvorlig anfaldsforstyrrelse, ustabil rygmarvskompression, superior vena cava syndrom, ukontrolleret hypertension, aktiv ukontrolleret koagulopati eller enhver form for prohiberende lidelse. indhente informeret samtykke.
• Kendt historie med interstitiel lungesygdom, lægemiddelrelateret pneumonitis eller strålingspneumonitis, der kræver steroidbehandling.
• Deltageren er gravid, ammer eller forventer at blive gravid med børn, mens han modtager undersøgelsesbehandling og i 180 dage (for graviditet eller undfangelse) eller 30 dage (for amning) efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Mandlig deltager forventer at donere sæd eller far til børn, mens han modtager studielægemiddel eller i 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Deltageren er immunkompromitteret, efter efterforskerens mening.
• Kendt aktiv leversygdom (kendt levercirrhose, hepatitis B overflade antigen-positiv status eller mistanke om aktiv hepatitis C infektion).
• Forudgående behandling med en kendt PARP-hæmmer.
• Kendt historie med MDS eller AML.