Yksittäisten niraparib- ja Niraparib Plus -ohjelmoitujen solukuolema-1 (PD-1) -estäjien vaikutukset ei-pienisoluisiin keuhkosyöpään osallistuneilla

Yleiset osallistumiskriteerit:

• Mies- tai naispuolinen osallistuja on vähintään 18-vuotias.
• Histologisesti tai sytologisesti todettu pitkälle edennyt (leikkauskelvoton) tai metastaattinen NSCLC, joka määritellään vaiheeksi IIIB (positiiviset supraklavikulaariset imusolmukkeet), joita ei voida soveltaa lopulliseen kemoradioterapiaan tai vaiheen IV NSCLC:hen.
• Mitattavissa oleva sairaus vasteen arviointikriteereillä kiinteissä kasvaimissa (RECIST) -versio (v) 1.1.
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​on 0–1.

• Riittävä elimen toiminta, joka määritellään seuraavasti:

  1. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 1500 mikrolitraa kohti (/µL).
  2. Verihiutaleet >= 100 000/µl.
  3. Hemoglobiini >= 9 grammaa desilitrassa (g/dl) tai >= 5,6 millimoolia litrassa (mmol/l).
  4. Seerumin kreatiniini <= 1,5 kertaa normaalin yläraja (ULN) tai kreatiniinipuhdistuma >= 50 millilitraa minuutissa (mL/min) (laskettu Cockcroft Gaultin yhtälöllä tai mitattuna 24 tunnin virtsan kreatiniinipuhdistumalla) osallistujille, joilla on kreatiniinitaso > 1,5 kertaa laitoksen ULN.
  5. Kokonaisbilirubiini <= 1,5 kertaa ULN paitsi potilailla, joilla on Gilbertin oireyhtymä. Osallistujat, joilla on Gilbertin oireyhtymä, voivat ilmoittautua, jos suora bilirubiini <= 1,5 kertaa ULN suorasta bilirubiinista.
  6. Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) <= 2,5 kertaa ULN, ellei maksametastaaseja ole, jolloin niiden on oltava <= 5 kertaa ULN.
• Osallistujan on täytynyt toipua asteen 1 toksisuuteen aiemmasta syöpähoidosta (osallistuja, jolla on asteen 2 neuropatia tai asteen 2 hiustenlähtö, on poikkeus tästä kriteeristä ja voi saada tämän tutkimuksen).
• Osallistuja sitoutuu toimittamaan formaliinilla fiksatun parafiiniin upotetun (FFPE) kasvainkudosnäytteen, joka on voitu ottaa milloin tahansa ennen seulontaa. Jos arkistoitua FFPE-kasvainkudosta ei ole saatavilla, osallistuja suostuu suorittamaan kasvainkudosbiopsian ennen sykliä 1/päivää 1. (Vain kohortille 3: jos diagnoosi tehtiin sytologialla eikä arkistokudosta ole saatavilla, osallistujan ei tarvitse toimittaa kasvainkudosta kudos).
• Osallistujat voivat ottaa suun kautta otettavat lääkkeet.

• Naispuolinen osallistuja täyttää seuraavat kriteerit:

  a) Naispuolinen osallistuja (hedelmällisessä iässä) ei imetä, hänellä on negatiivinen seerumin raskaustesti 72 tunnin sisällä ennen tutkimuslääkkeen ottamista ja hän suostuu pidättymään toiminnoista, jotka voivat johtaa raskauteen ilmoittautumisesta 180 päivään viimeisen tutkimusannoksen jälkeen hoitoon tai ei synnytä; tai b) naispuolinen osallistuja ei ole raskaana, muut kuin lääketieteelliset syyt, jotka määritellään seuraavasti: i) >=45-vuotias ja hänellä ei ole ollut kuukautisia yli 1 vuoteen. ii) Amenorreaa alle 2 vuotta ilman kohdun ja munanpoistoa ja follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) arvo postmenopausaalisella alueella seulontaarvioinnin perusteella.

iii) Kohdunpoiston, molemminpuolisen munanpoiston tai munanjohtimen ligaation jälkeinen. Dokumentoitu kohdun tai munanpoiston poisto on vahvistettava lääketieteellisillä tiedoilla varsinaisesta toimenpiteestä tai vahvistettava ultraäänellä. Munajohtimen ligaatio on vahvistettava varsinaisen toimenpiteen lääketieteellisillä tiedoilla, muuten osallistujan on oltava valmis käyttämään kahta erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää koko tutkimuksen ajan, alkaen seulontakäynnistä 180 päivään viimeisen tutkimushoitoannoksen jälkeen.

• Miespuolinen osallistuja sitoutuu käyttämään asianmukaista ehkäisymenetelmää eikä luovuta siittiöitä ensimmäisestä tutkimushoitoannoksesta alkaen 120 päivään viimeisen tutkimushoitoannoksen jälkeen.
• Osallistuja pystyy ymmärtämään tutkimusmenettelyt ja suostumaan osallistumaan tutkimukseen antamalla kirjallisen tietoisen suostumuksen.

Kohorttikohtaiset sisällyttämiskriteerit:

• Kohortit 1 ja 1A (niraparibin ja PD-1-inhibiittorin yhdistelmä): osallistujilla on oltava kasvaimia, joissa on korkea PD-L1-ekspressio (TPS >= 50 %) paikallista arviointia kohden; joilla ei ole tunnettua epidermaalisen kasvutekijäreseptorin (EGFR) herkistävää mutaatiota ja/tai ROS-1- tai anaplastisen lymfoomakinaasin (ALK) translokaatiota, eikä aikaisempaa systeemistä kemoterapiaa tai PD-1/PD-L1-inhibiittorihoitoa metastaattisen NSCLC:n hoidossa.
• Kohortit 2 ja 2A (niraparibin ja PD-1:n estäjän yhdistelmä): osallistujilla on oltava kasvaimia, joissa on PD-L1-ilmentymistä (TPS 1–49 %) paikallisen arvioinnin mukaan ilman tunnettua EGFR-herkistävää mutaatiota ja/tai ROS-1:tä. tai ALK-translokaatio, eikä aikaisempaa systeemistä kemoterapiaa tai PD-1/PD-L1-inhibiittorihoitoa metastaattisen NSCLC:n hoidossa.
• Kohortti 3 (yksittäinen niraparib): osallistujilla on oltava metastaattinen levyepiteeli ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (sqNSCLC) ja he ovat edenneet sekä aiemman platinapohjaisen kemoterapian että aikaisemman PD-1- tai PD-L1-inhibiittorihoidon jälkeen.

Kohorttien 1, 1A, 2 ja 2A poissulkemiskriteerit:

• Osallistuja on saanut systeemistä hoitoa pitkälle edenneen NSCLC:n hoitoon. Hoidon lopettaminen kemoterapialla ja/tai sädehoidolla osana neoadjuvantti-/adjuvanttihoitoa on sallittua niin kauan kuin hoito on päättynyt vähintään 6 kuukautta ennen metastaattisen taudin diagnoosia.
• Aiempi hoito anti-PD-1-, anti-PD-L1- tai anti-PD-L2-aineella.
• Tunnettu yliherkkyys niraparibin, pembrolitsumabin, TSR-042:n (Dostarlimabi) aineosille tai niiden apuaineille.
• Tunnetut EGFR-mutaatiot (eksoni 19 ja 21), ALK-translokaatiot ja/tai ROS-1-translokaatiot.
• Osallistujalla on anamneesi tai nykyinen sairaus (kuten verensiirrosta riippuvainen anemia tai trombosytopenia), terapiassa tai laboratoriotutkimuksissa poikkeavuus, joka saattaa sekoittaa tutkimustuloksia tai häiritä osallistujan osallistumista tutkimushoidon koko ajan.
• Tunnettu immuunipuutosdiagnoosi tai systeemisen steroidihoidon tai muun immunosuppressiivisen hoidon muodon saaminen 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
• Tutkijan mielestä osallistuja on immuunipuutteinen.
• Nykyinen osallistuminen hoitotutkimukseen tai aiempi osallistuminen tutkimusaineen tutkimukseen 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
• Oireet hallitsemattomat aivo- tai leptomeningeaaliset etäpesäkkeet. (Jotta keskushermoston (CNS) sairauden katsotaan olevan "hallinnassa", sen on täytynyt käydä läpi hoitoa [esimerkiksi sädehoito tai kemoterapia] vähintään 1 kuukausi ennen tutkimukseen osallistumista. Osallistujalla ei saa olla uusia tai eteneviä keskushermostosairauteen liittyviä merkkejä tai oireita, ja hänen tulee ottaa <= 10 mg prednisonia tai vastaavaa päivässä tai ei steroideja.) Osallistujat, joilla on hoitamattomia aivometastaaseja ja jotka eivät ole oireettomia, voivat ilmoittautua, jos tutkija katsoo, että näiden etäpesäkkeiden hoito ei ole aiheellista. Skannausta aivoetastaasien puuttumisen varmistamiseksi ei tarvita. Osallistujia, joilla on selkäydinkompressio, voidaan harkita, jos he ovat saaneet lopullista hoitoa tähän ja kliinisesti SD-oireita 28 päivän ajan.
• Aktiivinen autoimmuunisairaus, joka vaati systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käytön yhteydessä). Korvaushoitoa (esimerkkejä, tyroksiinia, insuliinia tai fysiologista kortikosteroidikorvaushoitoa lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan) ei pidetä systeemisenä hoitomuotona.
• Suuri leikkaus 3 viikon sisällä tutkimuksen aloittamisesta tai osallistuja ei ole toipunut minkään suuren leikkauksen vaikutuksista.
• Muu aktiivinen samanaikainen maligniteetti, joka vaatii systeemistä hoitoa.
• Huono lääketieteellinen riski, joka johtuu vakavasta, hallitsemattomasta sairaudesta, ei-pahanlaatuisesta systeemisestä sairaudesta tai aktiivisesta, hallitsemattomasta infektiosta. Esimerkkejä ovat, mutta eivät rajoitu näihin, hallitsematon kammiorytmi, äskettäinen (90 päivän sisällä) sydäninfarkti, hallitsematon vakava kohtaushäiriö, epävakaa selkäytimen kompressio, yläonttolaskimon oireyhtymä, hallitsematon verenpainetauti, aktiivinen hallitsematon koagulopatia tai mikä tahansa psykiatrinen häiriö, joka estää sairastumasta tietoinen suostumus.
• Tunnettu interstitiaalinen keuhkosairaus, lääkkeisiin liittyvä keuhkotulehdus tai steroidihoitoa vaativa säteilykeuhkotulehdus.
• Osallistuja on raskaana, imettää tai odottaa tulevansa raskaaksi tutkimushoidon aikana ja 180 päivää (raskaus tai hedelmöitys) tai 30 päivää (imettäminen) viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.
• Miespuolinen osallistuja odottaa luovuttavansa siittiöitä tai isävänsä lapsia tutkimuslääkettä saaessaan tai 120 päivän ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.
• Tunnettu aktiivinen maksasairaus (tunnettu maksakirroosi, hepatiitti B -pinnan antigeenipositiivinen tila tai epäilty aktiivinen hepatiitti C -infektio).
• Aiempi käsittely tunnetulla polyadenosiinidifosfaattiriboosi (ADP-riboosi) polymeraasin (PARP) estäjillä.
• Osallistuja sai elävän rokotteen 30 päivän kuluessa suunnitellusta tutkimushoidon aloittamisesta.
• Tunnettu myelodysplastinen oireyhtymä (MDS) tai akuutti myelooinen leukemia (AML).

Kohortin 3 poissulkemiskriteerit:

• Platinalla hoidettu osallistuja, joka eteni platinan viimeisen antopäivän aikana tai alle 8 viikon kuluessa.
• Tunnettu yliherkkyys niraparibin aineosille tai apuaineille.
• Osallistujalla on anamneesi tai nykyinen sairaus (kuten verensiirrosta riippuvainen anemia tai trombosytopenia), terapiassa tai laboratoriotutkimuksissa poikkeavuuksia, jotka voivat sekoittaa tutkimustuloksia tai häiritä osallistujan osallistumista koko tutkimushoidon ajan.
• Tunnettu immuunipuutosdiagnoosi tai systeemisen steroidihoidon tai muun immunosuppressiivisen hoidon muodon saaminen 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
• Nykyinen osallistuminen hoitotutkimukseen tai aiempi osallistuminen tutkimusaineen tutkimukseen 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
• Oireet hallitsemattomat aivo- tai leptomeningeaaliset etäpesäkkeet. (Jotta keskushermostosairautta pidetään "hallittavana", sen on täytynyt käydä läpi [esimerkiksi sädehoito tai kemoterapia] vähintään 1 kuukausi ennen tutkimukseen tuloa. Osallistujalla ei saa olla uusia tai eteneviä keskushermostosairauteen liittyviä merkkejä tai oireita, ja hänen tulee ottaa <= 10 mg prednisonia tai vastaavaa päivässä tai ei steroideja.) Osallistujat, joilla on hoitamattomia aivometastaaseja ja jotka eivät ole oireettomia, voivat ilmoittautua, jos tutkija katsoo, että näiden etäpesäkkeiden hoito ei ole aiheellista. Skannausta aivoetastaasien puuttumisen varmistamiseksi ei tarvita. Osallistujia, joilla on selkäydinkompressio, voidaan harkita, jos he ovat saaneet lopullista hoitoa tähän ja kliinisesti SD-oireita 28 päivän ajan.
• Suuri leikkaus 3 viikon sisällä tutkimuksen aloittamisesta tai osallistuja ei ole toipunut minkään suuren leikkauksen vaikutuksista.
• Muu aktiivinen samanaikainen maligniteetti, joka vaatii systeemistä hoitoa.
• Huono lääketieteellinen riski, joka johtuu vakavasta, hallitsemattomasta sairaudesta, ei-pahanlaatuisesta systeemisestä sairaudesta tai aktiivisesta, hallitsemattomasta infektiosta. Esimerkkejä ovat, mutta eivät rajoitu näihin, hallitsematon kammiorytmi, äskettäinen (90 päivän sisällä) sydäninfarkti, hallitsematon vakava kohtaushäiriö, epävakaa selkäytimen kompressio, yläonttolaskimon oireyhtymä, hallitsematon verenpainetauti, aktiivinen hallitsematon koagulopatia tai mikä tahansa psykiatrinen häiriö, joka estää tietoisen suostumuksen saaminen.
• Tunnettu interstitiaalinen keuhkosairaus, lääkkeisiin liittyvä keuhkotulehdus tai steroidihoitoa vaativa säteilykeuhkotulehdus.
• Osallistuja on raskaana, imettää tai odottaa tulevansa raskaaksi tutkimushoidon aikana ja 180 päivää (raskaus tai hedelmöitys) tai 30 päivää (imettäminen) viimeisen tutkimushoitoannoksen jälkeen.
• Miespuolinen osallistuja odottaa luovuttavansa siittiöitä tai isävänsä lapsia tutkimuslääkettä saaessaan tai 120 päivän ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.
• Tutkijan mielestä osallistuja on immuunipuutteinen.
• Tunnettu aktiivinen maksasairaus (tunnettu maksakirroosi, hepatiitti B -pinnan antigeenipositiivinen tila tai epäilty aktiivinen hepatiitti C -infektio).
• Aikaisempi hoito tunnetulla PARP-estäjillä.
• Tunnettu MDS- tai AML-historia.