Effekter av enkeltmiddel Niraparib og Niraparib Plus programmert celledød-1 (PD-1)-hemmere hos ikke-småcellet lungekreftdeltakere

Generelle inkluderingskriterier:

• Mannlige eller kvinnelige deltakere minst 18 år.
• Histologisk eller cytologisk bevist avansert (ikke-opererbar) eller metastatisk NSCLC som definert som stadium IIIB (positive supraklavikulære lymfeknuter) som ikke er mottakelig for definitiv kjemoradioterapi eller stadium IV NSCLC.
• Målbar sykdom ved responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) versjon (v) 1.1.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 til 1.

• Tilstrekkelig organfunksjon, definert som:

  1. Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1500 per mikroliter (/µL).
  2. Blodplater >= 100 000/µL.
  3. Hemoglobin >= 9 gram per desiliter (g/dL) eller >= 5,6 millimol per liter (mmol/L).
  4. Serumkreatinin <= 1,5 ganger øvre normalgrense (ULN) eller kreatininclearance >= 50 milliliter per minutt (ml/min) (som beregnet ved hjelp av Cockcroft Gault-ligningen eller målt med 24-timers urin-kreatininclearance) for deltakere med kreatininnivåer > 1,5 ganger institusjonell ULN.
  5. Totalt bilirubin <= 1,5 ganger ULN bortsett fra hos deltakere med Gilberts syndrom. Deltakere med Gilberts syndrom kan registreres dersom direkte bilirubin <= 1,5 ganger ULN for direkte bilirubin.
  6. Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) <= 2,5 ganger ULN med mindre levermetastaser er tilstede, i så fall må de være <= 5 ganger ULN.
• Deltakeren må ha kommet seg til grad 1 toksisitet fra tidligere kreftbehandling (en deltaker med grad 2 nevropati eller grad 2 alopecia er et unntak fra dette kriteriet og kan kvalifisere for denne studien).
• Deltakeren godtar å sende inn formalinfiksert parafininnstøpt (FFPE) tumorvevsprøve, som kan ha blitt tatt når som helst før screening. Hvis ingen arkivert FFPE-svulstvev er tilgjengelig, samtykker deltakeren i å gjennomgå en tumorvevsbiopsi før syklus 1/dag 1. (Kun for kohort 3: hvis diagnosen ble stilt av cytologi og arkivvev ikke er tilgjengelig, trenger ikke deltakeren å oppgi tumorvev vev).
• Deltakerne kan ta orale medisiner.

• Kvinnelig deltaker oppfyller følgende kriterier:

  a) Kvinnelig deltaker (i fertil alder) ammer ikke, har en negativ serumgraviditetstest innen 72 timer før inntak av studiemedikamentet, og samtykker i å avstå fra aktiviteter som kan føre til graviditet fra registrering til 180 dager etter siste dose av studien behandling eller er av ikke-fertil alder; eller b) Kvinnelig deltaker er i ikke-fertil alder, annet enn medisinske årsaker, definert som følger: i) >=45 år og har ikke hatt mens på > 1 år. ii) Amenoré i < 2 år uten hysterektomi og ooforektomi og en follikkelstimulerende hormon (FSH) verdi i postmenopausal området ved screeningsevaluering.

iii) Post hysterektomi, bilateral ooforektomi eller tubal ligering. Dokumentert hysterektomi eller ooforektomi må bekreftes med journal over selve prosedyren eller bekreftes ved ultralyd. Tuballigering må bekreftes med medisinske journaler over selve prosedyren, ellers må deltakeren være villig til å bruke 2 svært effektive prevensjonsmetoder gjennom hele studien, fra og med screeningbesøket til og med 180 dager etter siste dose studieterapi.

• Mannlig deltaker samtykker i å bruke en adekvat prevensjonsmetode og ikke donere sæd fra den første dosen av studieterapien til 120 dager etter den siste dosen av studieterapien.
• Deltakeren er i stand til å forstå studieprosedyrene og godta å delta i studien ved å gi skriftlig informert samtykke.

Kohortspesifikke inkluderingskriterier:

• Kohorter 1 og 1A (kombinasjon av niraparib og PD-1-hemmer): deltakerne må ha svulster med høyt PD-L1-uttrykk (TPS >= 50%) per lokal vurdering; uten kjent epidermal vekstfaktorreseptor (EGFR)-sensibiliserende mutasjon og/eller ROS-1 eller anaplastisk lymfomkinase (ALK) translokasjon, og ingen tidligere systemisk kjemoterapi eller PD-1/PD-L1-hemmerbehandling for metastatisk NSCLC.
• Kohorter 2 og 2A (kombinasjon av niraparib og PD-1-hemmer): deltakerne må ha svulster med PD-L1-ekspresjon (TPS mellom 1 % og 49 %) per lokal vurdering, uten kjent EGFR-sensibiliserende mutasjon og/eller ROS-1 eller ALK-translokasjon, og ingen tidligere systemisk kjemoterapi eller PD-1/PD-L1-hemmerbehandling for metastatisk NSCLC.
• Kohort 3 (single agent niraparib): Deltakerne må ha metastatisk plateepitel, ikke-småcellet lungekreft (sqNSCLC) og ha utviklet seg etter både tidligere platinabasert kjemoterapi og tidligere PD-1- eller PD-L1-hemmerbehandling.

Ekskluderingskriterier for kohorter 1, 1A , 2 og 2A:

• Deltaker har mottatt systemisk terapi for behandling av avansert stadium NSCLC. Fullføring av behandling med kjemoterapi og/eller stråling som del av neoadjuvant/adjuvant terapi er tillatt så lenge behandlingen ble avsluttet minst 6 måneder før diagnosen metastatisk sykdom.
• Tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel.
• Kjent overfølsomhet overfor komponentene i niraparib, pembrolizumab, TSR-042 (Dostarlimab), eller deres hjelpestoffer.
• Kjente EGFR (ekson 19 og 21) mutasjoner, ALK translokasjoner og/eller ROS-1 translokasjoner.
• Deltakeren har en historie eller nåværende tilstand (som transfusjonsavhengig anemi eller trombocytopeni), terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre studieresultatene, eller forstyrre deltakerens deltakelse under hele varigheten av studiebehandlingen.
• Kjent diagnose av immunsvikt eller mottak av systemisk steroidbehandling eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før den første dosen av studiebehandlingen.
• Deltakeren er immunkompromittert, etter etterforskerens oppfatning.
• Nåværende deltakelse i en behandlingsstudie eller tidligere deltakelse i en studie av et undersøkelsesmiddel innen 4 uker før den første dosen av studiebehandlingen.
• Symptomatiske ukontrollerte hjerne- eller leptomeningeale metastaser. (For å bli betraktet som "kontrollert", må sykdom i sentralnervesystemet [CNS] ha gjennomgått behandling [eksempel, stråling eller kjemoterapi] minst 1 måned før studiestart. Deltakeren må ikke ha noen nye eller progressive tegn eller symptomer relatert til CNS-sykdommen og må ta <= 10 mg prednison eller tilsvarende per dag eller ingen steroider.) Deltakere som har ubehandlede hjernemetastaser og som ikke er symptomatiske kan melde seg på dersom etterforskeren mener at behandling av disse metastasene ikke er indisert. En skanning for å bekrefte fraværet av hjernemetastaser er ikke nødvendig. Deltakere med ryggmargskompresjon kan vurderes dersom de har fått definitiv behandling for dette og bevis på klinisk SD i 28 dager.
• Aktiv autoimmun sykdom som krevde systemisk behandling i løpet av de siste 2 årene (med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (eksempler, tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt) anses ikke som en form for systemisk behandling.
• Store operasjoner innen 3 uker etter oppstart av studien eller deltakeren har ikke kommet seg etter noen virkninger av noen større operasjoner.
• Annen aktiv samtidig malignitet som krever systemisk terapi.
• Dårlig medisinsk risiko på grunn av en alvorlig, ukontrollert medisinsk lidelse, ikke-malign systemisk sykdom eller aktiv, ukontrollert infeksjon. Eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, ukontrollert ventrikulær arytmi, nylig (innen 90 dager) hjerteinfarkt, ukontrollert alvorlig anfallsforstyrrelse, ustabil ryggmargskompresjon, superior vena cava syndrom, ukontrollert hypertensjon, aktiv ukontrollert koagulopati eller en hvilken som helst psykiatrisk lidelse informert samtykke.
• Kjent historie med interstitiell lungesykdom, medikamentrelatert pneumonitt eller strålingspneumonitt som krever steroidbehandling.
• Deltakeren er gravid, ammer eller forventer å bli gravid mens han mottar studiebehandling og i 180 dager (for graviditet eller unnfangelse) eller 30 dager (for amming) etter siste dose av studiebehandlingen.
• Mannlig deltaker forventer å donere sæd eller far barn mens han mottar studiemedisin eller i 120 dager etter siste dose av studiebehandlingen.
• Kjent aktiv leversykdom (kjent levercirrhose, hepatitt B-overflateantigenpositiv status eller mistenkt aktiv hepatitt C-infeksjon).
• Tidligere behandling med en kjent polyadenosin difosfat-ribose (ADP-ribose) polymerase (PARP) hemmer.
• Deltakeren fikk en levende vaksine innen 30 dager etter planlagt start av studieterapi.
• Kjent historie med myelodysplastisk syndrom (MDS) eller akutt myeloid leukemi (AML).

Ekskluderingskriterier for kohort 3:

• Platinabehandlet deltaker som progredierte mens han var på eller innen mindre enn 8 uker fra siste dag med platinaadministrasjon.
• Kjent overfølsomhet overfor komponentene i niraparib eller hjelpestoffer.
• Deltakeren har en historie eller nåværende tilstand (som transfusjonsavhengig anemi eller trombocytopeni), terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre studieresultatene, eller forstyrre deltakerens deltakelse under hele studiebehandlingens varighet.
• Kjent diagnose av immunsvikt eller mottak av systemisk steroidbehandling eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før den første dosen av studiebehandlingen.
• Nåværende deltakelse i en behandlingsstudie eller tidligere deltakelse i en studie av et undersøkelsesmiddel innen 4 uker før den første dosen av studiebehandlingen.
• Symptomatiske ukontrollerte hjerne- eller leptomeningeale metastaser. (For å bli ansett som "kontrollert" må CNS-sykdom ha gjennomgått behandling [eksempel, stråling eller kjemoterapi] minst 1 måned før studiestart. Deltakeren må ikke ha noen nye eller progressive tegn eller symptomer relatert til CNS-sykdommen og må ta <= 10 mg prednison eller tilsvarende per dag eller ingen steroider.) Deltakere som har ubehandlede hjernemetastaser og som ikke er symptomatiske kan melde seg på dersom etterforskeren føler at behandling av disse metastasene ikke er indisert. En skanning for å bekrefte fraværet av hjernemetastaser er ikke nødvendig. Deltakere med ryggmargskompresjon kan vurderes dersom de har fått definitiv behandling for dette og bevis på klinisk SD i 28 dager.
• Store operasjoner innen 3 uker etter oppstart av studien eller deltakeren har ikke kommet seg etter noen virkninger av noen større operasjoner.
• Annen aktiv samtidig malignitet som krever systemisk terapi.
• Dårlig medisinsk risiko på grunn av en alvorlig, ukontrollert medisinsk lidelse, ikke-malign systemisk sykdom eller aktiv, ukontrollert infeksjon. Eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, ukontrollert ventrikulær arytmi, nylig (innen 90 dager) hjerteinfarkt, ukontrollert alvorlig anfallsforstyrrelse, ustabil ryggmargskompresjon, superior vena cava syndrom, ukontrollert hypertensjon, aktiv ukontrollert koagulopati, eller enhver annen psykiatrisk lidelse. innhente informert samtykke.
• Kjent historie med interstitiell lungesykdom, medikamentrelatert pneumonitt eller strålingspneumonitt som krever steroidbehandling.
• Deltakeren er gravid, ammer eller forventer å bli gravid mens han mottar studiebehandling og i 180 dager (for graviditet eller unnfangelse) eller 30 dager (for amming) etter siste dose av studiebehandlingen.
• Mannlig deltaker forventer å donere sæd eller far barn mens han mottar studiemedisin eller i 120 dager etter siste dose av studiebehandlingen.
• Deltakeren er immunkompromittert, etter etterforskerens oppfatning.
• Kjent aktiv leversykdom (kjent levercirrhose, hepatitt B-overflateantigenpositiv status eller mistenkt aktiv hepatitt C-infeksjon).
• Tidligere behandling med kjent PARP-hemmer.
• Kjent historie med MDS eller AML.